Kristína Kulcsárová: Včasná diagnostika Parkinsonovej choroby v budúcnosti umožní skoršiu a cielenejšiu liečbu

Lekárka a vedkyňa získala ocenenie Cena za vedu a techniku 2025 v kategórii Osobnosť vedy a techniky do 35 rokov.

Väčšinu týždňa pracuje ako lekárka, zároveň je odborná asistentka a počas semestra učí študentov, popritom pracuje aj na výskumných projektoch. Laureátka ocenenia Cena za vedu a techniku 2025 v kategórii Osobnosť vedy a techniky do 35 rokov MUDr. Kristína Kulcsárová, PhD., získala ocenenie za výnimočný prínos v oblasti výskumu Parkinsonovej choroby a jej prodromálneho štádia.

Tematicky je priamou nasledovníčkou výskumu profesora Mateja Škorvánka, ktorý na Neurologickej klinike Lekárskej fakulty Univerzity Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach rozbehol výskum extrapyramídových ochorení so zameraním na genetiku a biomarkery a ktorý ho stále celý zastrešuje. „Mám na starosti včasnú neurodegeneráciu, teda najmä prodromálnu Parkinsonovu chorobu, sledovanie našich kohort a biomarkerový výskum zameraný na včasnú diagnostiku,“ upresnila pre portál VEDA NA DOSAH svoju úlohu v tíme Kristína Kulcsárová.

Laudácio MUDr. Kristíny Kulcsárovej, PhD. (.pdf)

V rozhovore nám priblížila výskum v oblasti včasného štádia Parkinsonovej choroby, prečo je dôležitá diagnostika ešte v čase, keď človek nemá motorické prejavy, aké sú príznaky, príčiny a čo zohráva zásadnú úlohu v prevencii ochorenia, ale aj to, ako si dokáže oddýchnuť a načerpať energiu popri náročnej práci, ktorá ju napĺňa.

O výskume prodromálneho štádia Parkinsonovej choroby

Venujete sa výskumu Parkinsonovej choroby. Ochorenie sa vyvíja celé roky. Vedeli by ste nám priblížiť, ako postupuje?

Parkinsonova choroba je druhým najčastejším neurodegeneratívnym ochorením a postihuje približne 1 percento ľudí nad 60 rokov. V súčasnosti ju však stále dokážeme diagnostikovať až vtedy, keď sa objavia typické poruchy pohybu (motorické príznaky) – spomalenosť, trasenie rúk či stuhnutosť. Tento moment ale nepredstavuje začiatok ochorenia. V skutočnosti ide už o pokročilé štádium, pretože proces poškodzovania nervových buniek (neurodegenerácia) sa rozvíja celé roky, niekedy aj desaťročia predtým.

Odborne rozlišujeme tri fázy. Prvá fáza je preklinická. Je bez akýchkoľvek viditeľných príznakov, ochorenie už prebieha, ale odhaliť by ho dokázali len niektoré citlivé biomarkery. Druhá fáza je prodromálna. V rámci nej sa už objavujú viaceré nešpecifické ťažkosti, napríklad zápcha alebo poruchy spánku, pohyb je však stále normálny. Môžu sa objavovať len veľmi jemné zmeny, ktoré naše trénované oko cielene vyhľadáva, no bežný lekár ani pacient si ich nevšimnú. Až tretia fáza je tzv. klinicky manifestná. Porucha pohybu je už natoľko výrazná, že umožní stanoviť diagnózu. Toto rozdelenie je ale skôr didaktickým zjednodušením, celý proces je veľmi plynulý a k neurodegenerácii dochádza postupne.

Motorické príznaky sú neskorým prejavom ochorenia, keď už ochorenie poškodilo značnú časť nervového systému.

V čase, keď sa prejavia prvé motorické príznaky, býva už poškodených 50 – 70 percent nervových buniek produkujúcich dopamín v oblastiach mozgu, ktoré riadia pohyb. Bod fenokonverzie (prechod z prodromálnej do manifestnej fázy) teda neznamená začiatok Parkinsonovej choroby, ale len moment, keď sa táto strata neurónov nedá ďalej plne kompenzovať a skrytý proces sa stane zjavným.

Na čo konkrétne sa zameriavate vo svojom výskume?

Náš výskum sa zameriava práve na prodromálne štádium s cieľom hľadať nové biomarkery a umožniť včasnejšiu a presnejšiu diagnostiku. Prakticky mám na starosti dve kohorty (skupiny) pacientov, ktorých sme vybrali na základe určitých rizikových faktorov alebo prodromálnych príznakov. Týchto ľudí dlhodobo sledujeme a hodnotíme, kto z nich sa časom „preklopí“ do evidentného ochorenia. Všetkých priebežne detailne vyšetrujeme a odoberáme im viaceré typy vzoriek (krv, moč, stolica, biopsie kože a čreva, mozgovomiechový mok, najnovšie aj sliny a slzy), takže v konečnom dôsledku máme nazbierané veľké množstvo klinických aj biomarkerových dát z rôznych štádií ochorenia, pri ktorých následne vyhodnocujeme ich presnosť a prínos k včasnej diagnostike.

Naším cieľom je nájsť nové biomarkery a umožniť včasnejšiu a presnejšiu diagnostiku.

Ktoré prelomové zistenia priniesol za posledné roky výskum v tejto oblasti?

Zmien je veľa. Táto oblasť výskumu sa rýchlo hýbe dopredu a je naozaj fascinujúca. Začnem menším historickým prehľadom. Ako prvý systematicky opísal pohybové prejavy ochorenia v roku 1817 James Parkinson. Až oveľa neskôr bolo objavené, ktoré časti mozgu za ochorenie zodpovedajú (substantia nigra, 1899), ktoré zmeny v bunkách mikroskopicky vidieť (Lewyho telieska, 1912), ktorý neurotransmiterový systém je tým narušený (dopamín, 1960), ktoré molekulárne zmeny poškodzujú neuróny (hromadenie patologicky zmenenej bielkoviny alfa-synukleínu, 1997).

Za posledných 30 rokov sa naše porozumenie v oblasti Parkinsonovej choroby značne prehĺbilo. Dnes už vieme, že ide o podstatne komplexnejší proces, ako sa kedysi predpokladalo. Vieme, že sa zďaleka netýka len malej časti mozgu regulujúcej pohyb, ale postihuje rozsiahle časti centrálneho aj periférneho nervového systému, ovplyvňuje mnohé ďalšie neurotransmiterové systémy. Okrem zmien pohybu sa prejavuje širokým spektrom nemotorických príznakov, z ktorých mnohé sa vyskytujú už v prodromálnom štádiu.

U časti pacientov ochorenie nevzniká priamo v mozgu. Prvé zmeny sa objavujú na iných miestach, odkiaľ sa šíria ďalej.

Taktiež vieme, že u časti pacientov ochorenie nevzniká priamo v mozgu, ale prvé zmeny sa objavujú na iných miestach, napríklad v nervových vláknach v čreve alebo čuchovej sliznici, odkiaľ sa postupne šíria ďalej. Toto vysvetľuje, prečo sa mnohé príznaky objavujú skôr ako tie pohybové (centrum regulácie pohybu je chronologicky postihnuté až neskôr). Lepšie rozumieme úlohe genetiky i ovplyvniteľných faktorov prostredia a životného štýlu, vieme viac o molekulárnych mechanizmoch, ktoré prispievajú k vzniku a progresii.

V poslednej dobe nastáva veľký posun práve v diagnostike. Hoci sme posledné desaťročia odhaľovali veľa o anatomickej, biochemickej, genetickej a molekulárnej podstate a časovom priebehu ochorenia, diagnostické kritériá sa 200 rokov takmer nemenili a ostávali závislé od prítomnosti typických pohybových príznakov reflektujúcich pokročilé štádium. Až v roku 2015 boli publikované výskumné prodromálne kritériá, ktoré umožnili prevažne na základe nemotorických príznakov identifikovať pacientov už v skoršej fáze.

Najvýznamnejší posun vpred však predstavujú nové biologické kritériá z roku 2024, ktoré definujú ochorenie prvýkrát na základe biomarkerov, teda súboru merateľných znakov (dôkaz patologického alfa-synukleínu, zmeny na neurozobrazovacích vyšetreniach a genetické nálezy). Ak ich pacient spĺňa, má Parkinsonovu chorobu, hoci ešte nemusí mať motorické príznaky (prodromálna fáza), prípadne žiadne príznaky (preklinická fáza). Tieto kritériá sú však zatiaľ určené len na výskumné účely. Stále sa pracuje na presnosti a praktickej použiteľnosti jednotlivých zaradených aj nových biomarkerov, ktoré by sa v bežnej klinickej praxi ukázali ako najefektívnejšie.

Význam včasnej diagnostiky pri Parkinsonovej chorobe

Prečo je dôležitá diagnostika ešte v čase, keď nie sú prítomné motorické príznaky typické pre Parkinsonovu chorobu?

Motorické príznaky sú neskorým prejavom ochorenia. V čase, keď sa objavia, už ochorenie prebiehalo roky až desaťročia a poškodilo značnú časť nervového systému. V samotnom centre zodpovednom za reguláciu pohybu už došlo k strate 50 – 70 percent neurónov, týka sa to však takisto mnohých ďalších oblastí. Včasnejšia diagnostika by nám v budúcnosti umožnila skoršiu a cielenejšiu liečbu. To je hlavný cieľ, ku ktorému smerujeme.

Treba zasiahnuť v čase, kým je ešte čo zachraňovať.

Súčasná liečba je v podstate symptomatická. Snažíme sa nahradiť funkciu stratených neurónov, ktoré by mali produkovať dopamín: podávame lieky, ktoré sú prekurzorom dopamínu, účinkujú na rovnakých receptoroch, zvyšujú jeho dostupnosť v mozgu a podobne. V neskorých štádiách je aj možnosť liečby hĺbkovou mozgovou stimuláciou (deep brain stimulation, DBS) alebo podkožnými/črevnými pumpami, ktoré udržiavajú vyrovnanú hladinu liekov počas celého dňa a zmierňujú výkyvy, ktoré sa už liečbou tabletkami nedajú dostatočne riešiť.

Liečba, ktorú by sme potrebovali, by mala spomaliť, v ideálnom prípade zastaviť ďalšiu progresiu.

Tieto možnosti sú značne efektívne, čo sa týka kontroly príznakov a zlepšenia pohybu, ale ochorenie ako také nezastavia. Neurodegenerácia pokračuje a k odumieraniu neurónov dochádza naďalej. Liečba, ktorú by sme potrebovali, by mala cieliť na molekulárne mechanizmy ochorenia a spomaliť, v ideálnom prípade zastaviť ďalšiu progresiu. Experimentálne sa na tom už pracuje a do klinických štúdií prichádzajú nové lieky a prístupy, ktoré sa o to snažia. Doterajšie výsledky však skôr sklamali očakávania. Jedným z vysvetlení je, že táto liečba už, skrátka, prišla príliš neskoro. Laicky povedané, treba zasiahnuť v čase, kým je ešte čo zachraňovať. Aby sme ju ale boli schopní v budúcnosti poskytnúť, musíme pacientov dostatočne skoro a presne identifikovať.

Ako prebieha diagnostika? Aké sú najčastejšie príznaky prodromálneho štádia ochorenia?

Štandardná klinická diagnostika Parkinsonovej choroby sa v bežnej praxi opiera o prejavy parkinsonizmu (spomalenosť pohybov a trasenie/stuhnutosť). Zachytí teda až pokročilé štádium ochorenia. Okrem toho sa hodnotia ďalšie znaky ako odpoveď na liečbu, rýchlosť progresie, iné nemotorické príznaky, prípadne atypický priebeh atď., ktoré slúžia ako podporné/vylučujúce kritériá a pomáhajú nám v diferenciálnej diagnostike (odlíšení Parkinsonovej choroby od iných neurodegeneratívnych a ďalších sekundárnych príčin parkinsonizmu, ktoré sú na prvý pohľad podobné, ale líšia sa príčinou, priebehom, prognózou i liečbou).

Vďaka diagnostike na základe MDS (International Parkinson and Movement Disorders Society) výskumných kritérií pre prodromálnu Parkinsonovu chorobu, ktorú využívame aj v rámci našich projektov, sme o krok vpred. Hodnotí sa viacero rizikových faktorov: mužské pohlavie, expozícia pesticídom alebo rozpúšťadlám, nefajčenie, nepitie kávy, výskyt Parkinsonovej choroby u blízkych príbuzných, určité zmeny pri ultrazvukovom zobrazení niektorých mozgových štruktúr, diabetes mellitus 2. typu, fyzická inaktivita a znížená hladina kyseliny močovej u mužov. Okrem toho vyšetrujeme viaceré prodromálne príznaky: poruchu správania v REM spánku (REM Sleep Behaviour Disorder, RBD), pokles funkcie mozgových centier zapojených do regulácie pohybu viditeľný na špeciálnom zobrazovacom vyšetrení (tzv. DaTscan), podprahový parkinsonizmus, poruchu čuchu, zápchu, nadmernú dennú spavosť, poruchu regulácie krvného tlaku pri zmene polohy z ľahu do stoja, erektilnú dysfunkciu u mužov, močovú dysfunkciu, depresiu, pokles kognitívnych funkcií. Príznakov je dosť, ale majú rôznu výpovednú hodnotu. Napríklad zápcha je pomerne častá, ale dosť nešpecifická, máva ju totiž mnoho starších ľudí aj bez súvisu s Parkinsonovou chorobou.

Porucha správania v REM spánku je zriedkavejší, ale veľmi špecifický príznak.

Naopak, RBD je zriedkavejšie, ale veľmi špecifické. Za normálnych okolností sa nám počas REM spánku, keď snívame, „vypína“ možnosť pohybu, aby sme si neublížili. Tu je táto regulácia poškodená a pacienti sa v spánku hýbu, rozhadzujú rukami alebo nohami, bijú sa alebo podľa obsahu snov kričia. Môžu vyskočiť z postele, udrieť partnera alebo si privodiť nejaký úraz (mali sme pacienta, ktorý si v spánku pre intenzívne kopanie zlomil prst na nohe pri náraze do okolitého nábytku). Okrem bezprostredného rizika úrazu je RBD významné práve tým, že 80 – 90 percent pacientov sa v priebehu niekoľkých rokov preklopí do evidentnej Parkinsonovej choroby alebo iného príbuzného neurodegeneratívneho ochorenia. Drvivá väčšina z nich teda predstavuje prodromálne štádium a je nesmierne cennou skupinou na štúdium tejto fázy.

Komplexným hodnotením všetkých spomenutých rizikových a prodromálnych markerov, porovnaním s odhadovaným výskytom prodromálnej Parkinsonovej choroby na základe veku a matematickým výpočtom nakoniec dostaneme percentuálnu pravdepodobnosť, že sa daný pacient nachádza v prodromálnom štádiu. Pri hodnote nad 80 percent už hovoríme o pravdepodobnej prodromálnej Parkinsonovej chorobe. Nejde teda o jednoduchý a jednoznačný test s výsledkom áno alebo nie, ale o veľmi komplexné klinické hodnotenie a odhad pravdepodobnosti výsledného rizika.

Existujú ochorenia, s ktorými je možné Parkinsonovu chorobu v ranom štádiu zamieňať?

Áno, napadajú mi dve veľké výzvy.

Tou prvou je, že mnohé príznaky v prodromálnom štádiu, ako napríklad zápcha, poruchy močenia alebo depresia, sú pomerne časté a zároveň dosť nešpecifické. Môžu mať množstvo iných a častejších príčin, preto sa na Parkinsonovu chorobu nemyslí vôbec a môže úplne uniknúť pozornosti. Tu by včasnejšej diagnostike pomohla hlavne osveta. Ak má pacient len jeden izolovaný nešpecifický príznak, určite netreba panikáriť, ale ak sa príznaky kumulujú a sú medzi nimi aj tie špecifickejšie, ako napríklad RBD alebo porucha čuchu, je na mieste spozornieť a zvážiť túto možnosť.

Včasnejšej diagnostike by pomohla aj osveta.

Druhá výzva spočíva v problematickej diferenciálnej diagnostike, teda aj keď sme správne vystopovali včasné príznaky, ešte to nemusí znamenať, že je to naozaj Parkinsonova choroba. Spektrum synukleínopatií, teda neurodegeneratívnych ochorení spojených s hromadením patologického alfa-synukleínu, je širšie a mnohé príznaky majú tieto ochorenia spoločné. Napríklad spomínaná porucha spánku RBD sa okrem Parkinsonovej choroby vyskytuje i pri demencii s Lewyho telieskami (DLB) a multisystémovej atrofii (MSA).

Prodromálne výskumné kritériá už existujú aj pre tieto ochorenia a v mnohom sa prelínajú. Ak má pacient napríklad RBD, naznačený podprahový parkinsonizmus, patologický DaTscan a pokles tlaku po postavení sa, „pasoval“ by do všetkých troch kategórií. Trajektórie týchto ochorení sa časom rozídu a dominantné príznaky vystúpia viac do popredia (napríklad dominujúca demencia pri DLB alebo dominujúca autonómna dysfunkcia, teda problémy s reguláciou tlaku, močenia alebo erekcie, pri MSA). Vo včasnom štádiu je len na základe klinických príznakov takmer nemožné tieto ochorenia navzájom odlíšiť. V tomto prípade by pomohli biomarkery (napríklad pri MSA sa alfa-synukleín hromadí na iných miestach a iným spôsobom ako pri DLB a Parkinsonovej chorobe), takže ich začlenenie do vyšetrovacieho algoritmu by zlepšilo nielen včasnosť, ale tiež presnosť diagnostiky.

S akým predstihom dokážete stanoviť diagnózu, keď hovoríme o tom, že treba Parkinsonovu chorobu zachytiť čo najskôr?

To je zložité a individuálne. Sledujeme pacientov, ktorým sme na základe mnohých pozitívnych nálezov stanovili vysokú pravdepodobnosť prodromálnej Parkinsonovej choroby, a v krátkom čase (napríklad do 1 až 2 rokov) sa motorické príznaky objavili alebo zvýraznili natoľko, že sme ich vedeli diagnosticky uzavrieť. Ale máme takisto pacientov, ktorým sme spánkovým vyšetrením potvrdili RBD pred 7 rokmi (konkrétne túto skupinu sme začali sledovať od roku 2018). Subjektívne mali príznaky už niekoľko rokov predtým a evidentnú Parkinsonovu chorobu stále nemajú. Prodromálna fáza teda u nich trvá dokopy aj viac než 10 rokov, čo sa zhoduje s dátami z literatúry.

Nové biologické kritériá z roku 2024 ponúkajú širší rámec a možnosť zachytiť pacientov už v preklinickom štádiu.

Náš prístup sa z praktických dôvodov zameriava len na prodromálnu fázu. Vzhľadom na logisticky, časovo a finančne náročný spôsob tejto diagnostiky ju nemáme možnosť aplikovať na náhodnú širokú populáciu. Zamerali sme sa preto na skupiny, kde by malo byť riziko najvyššie, a teda sú pre nás výskumne najcennejšie (napríklad skupinu pacientov s RBD sme získali ako dobrovoľníkov na základe náborovej mediálnej kampane opisujúcej tieto príznaky).

Existencia nových biologických kritérií z roku 2024 však ponúka širší rámec a možnosť zachytiť pacientov už v preklinickom štádiu. Ak by sme vyšetrili dané biomarkery u náhodnej bezpríznakovej populácie, mali by sme zachytiť týchto pacientov ešte skôr. Toto je vlastne výskumný cieľ – na základe kritérií vidíme, že daná možnosť tu teoreticky je, ale v súčasnosti zahrnuté biomarkery sa zatiaľ nedajú z praktických dôvodov širšie využiť. Hoci vychádza napríklad stanovenie alfa-synukleínu novou metodikou v mozgovomiechovom moku veľmi presne, je nereálne robiť toto pomerne nepríjemné a invazívne vyšetrenie celej populácii. Ak by sa však podarilo túto techniku adaptovať napríklad na vzorky krvi, na čom sa intenzívne pracuje a prvé výsledky vyzerajú celkom sľubne, bol by to obrovský krok vpred. Keď raz bude technika dostatočne štandardizovaná, viem si predstaviť, že bude v podobe bežného laboratórneho testu súčasťou preventívnej prehliadky od určitého veku ako skríning včasnej Parkinsonovej choroby alebo neurodegeneratívnych ochorení vo všeobecnosti.

Akú úlohu zohráva vek a pohlavie

Parkinsonova choroba sa mi spája s vyšším vekom. Sú však aj mladší pacienti, mediálne známy je napríklad herec Michael J. Fox, ktorý sa angažuje v oblasti osvety a výskumu tohto ochorenia v rámci svojej nadácie. V akom veku prepukne choroba najčastejšie?

Áno, vo všeobecnosti platí, že Parkinsonova choroba je ochorenie vyššieho veku, najčastejšie diagnostikované medzi 60. a 70. rokom života. Postihuje asi 1 percento ľudí nad 60 rokov a stúpa na 3 – 4 percentá nad 80 rokov. Existujú však i zriedkavé formy s včasným nástupom, dokonca juvenilná Parkinsonova choroba s nástupom pred 21. rokom, ktoré však bývajú najčastejšie podmienené geneticky.

Postihuje Parkinsonova choroba viac mužov alebo ženy?

O niečo častejšie mužov, približne v pomere 1,5 : 1. Môžu tu zohrávať úlohu biologické faktory (predpokladá sa, že určitú ochrannú úlohu u žien môže zohrávať estrogén), ale tiež pracovná expozícia toxínom a úrazom hlavy, ktoré sú v západných krajinách frekventovanejšie u mužov vzhľadom na častejšiu prácu v poľnohospodárstve/priemysle. Zaujímavé však je, že v niektorých krajinách, kde tieto profesie vykonávali viac ženy, je u žien výskyt Parkinsonovej vyšší než u mužov (napríklad v Japonsku), čo poukazuje i na význam environmentálnych faktorov a životného štýlu.

Umelá inteligencia rozširuje možnosti

Moderné technológie nám zjednodušujú život v mnohých oblastiach. Ako je to vo vašom vednom odbore? Využívate pri práci napríklad umelú inteligenciu?

Áno, technologický pokrok preniká aj do neurológie a v oblasti výskumu Parkinsonovej choroby je veľkou pomocou práve pri výskume biomarkerov, napríklad v podobe algoritmov/programov, ktoré sa dokážu učiť zo získaných dát. Využíva sa napríklad pri automatickom vyhodnocovaní zobrazovacích vyšetrení mozgu, napr. pri už spomínanom DaTscane – umelá inteligencia (AI) dokáže presnejšie a objektívnejšie odmerať zmeny, ktoré by lekár inak hodnotil len vizuálne. Digitálne technológie sú veľmi užitočné aj pri objektívnom hodnotení zmien pohybu, napríklad pri podprahovom parkinsonizme. Moje cielene trénované oko zaregistruje viaceré jemné zmeny skôr než bežný neurológ, ale novým technikám nemôžem konkurovať. Analýza reči, chôdze alebo jemných pohybov rúk pomocou senzorov či mobilných aplikácií zachytí včasné zmeny skôr a omnoho presnejšie.

Umelá inteligencia pomáha odhaliť nové vzorce a súvislosti.

Na niektorých takých projektoch sme mali a máme možnosť spolupracovať, napríklad na vývoji mobilnej aplikácie EWA (Early Warning of Alzheimer) – analýza reči na zachytenie včasných zmien jej obsahu a motoriky, svedčiacich pre včasnú Alzheimerovu/Parkinsonovu chorobu. Do výskumu biomarkerov patria tiež veľké databázy biologických vzoriek (krv, mozgovomiechový mok, moč, črevný mikrobióm, sliny či slzy) a mnohých parametrov, ktoré sa v nich dajú vyšetriť. Tu pomáha umelá inteligencia (AI) odhaliť nové vzorce a súvislosti, ktoré by človek pri takom množstve dát nevedel odhaliť. AI teda už dnes rozširuje naše možnosti. Nie je to ešte bežná súčasť každodennej ambulantnej praxe, ale v rámci výskumu a špecializovaných centier má čoraz väčší význam a do budúcna môže zásadným spôsobom pomôcť s presnejšou a včasnejšou diagnostikou.

Rizikové faktory, úloha génov a prevencia

Čo podmieňuje vznik Parkinsonovej choroby? Je za tým genetika, životný štýl, prostredie? Môžu byť spúšťačom aj spomínané úrazy hlavy?

Dobre ste pomenovali základné príčiny. Malá časť prípadov je jasne geneticky podmienených, ale v prípade drvivej väčšiny hovoríme o takzvanej sporadickej Parkinsonovej chorobe, kde nevieme pomenovať jeden spúšťací faktor. Ide o súhru mnohých vplyvov. Svoje miesto tu má aj životný štýl a environmentálne záťaže. Z globálnych dát Global Burden of Disease Study vyplýva, že Parkinsonova choroba je celosvetovo najrýchlejšie rastúcim neurologickým ochorením a jej výskyt stúpa viac, než by sme očakávali len na základe zvyšujúceho sa veku dožitia pri lepšej zdravotnej starostlivosti. Tiež vieme o rôznych geografických lokalitách, kde je vzostup výraznejší než inde a pravdepodobne súvisí i so znečistením prostredia.

Niektoré toxíny môžu veľmi selektívne poškodzovať dopamínové neuróny v centrách mozgu regulujúcich pohyb.

Druhá polovica 20. storočia priniesla mnohé zistenia týmto smerom. V prípade skupiny pacientov došlo v 80. rokoch k akútnemu vývoju parkinsonizmu po užití nelegálnej drogy s obsahom MPTP (1-metyl-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridínu), čo demonštrovalo, že niektoré toxíny môžu veľmi selektívne poškodzovať dopamínové neuróny v centrách mozgu regulujúcich pohyb. Toto zistenie upriamilo pozornosť na niektoré dôležité molekulárne mechanizmy, napríklad funkciu mitochondrií.

Dnes vieme, že mnohé pesticídy (napríklad paraquat, ktorý je aj štrukturálne podobný s molekulou MPTP), takisto rozpúšťadlá, ťažké kovy alebo znečistenie ovzdušia zvyšujú riziko Parkinsonovej choroby. Pre pesticídy je tento dôkaz najsilnejší, viaceré z nich sa používajú v experimentálnych zvieracích modeloch na priame vyvolanie Parkinsonovej choroby. Niektoré štáty ako Francúzsko alebo najnovšie aj Nemecko uznávajú Parkinsonovu chorobu ako chorobu z povolania pri chronickej expozícii pesticídom u pracovníkov v poľnohospodárstve.

Mnohé pesticídy, rozpúšťadlá, ťažké kovy alebo znečistenie ovzdušia zvyšujú riziko Parkinsonovej choroby.

Najškodlivejšie pesticídy sú už v EÚ roky zakázané, ale v iných častiach sveta sa stále používajú. Úlohu stále zohráva i historická expozícia, teda dobieha efekt z minulosti (pri súčasnej expozícii sa môže naštartovať neurodegeneratívny proces, ktorého dôsledky plne uvidíme až o desaťročia, čiže aj pri okamžitom zákaze všetkých pesticídov by trvalo roky, kým by sa efekt na pokles výskytu ochorenia prejavil). Dôležitá je taktiež synergia jednotlivých faktorov a komplexnosť znečistenia. Vieme napríklad, že niektoré pesticídy nepôsobia samostatne až tak toxicky, ale v kombinácii ich efekt výrazne stúpa. Súčasný výskyt expozície paraquatu a prekonané úrazy hlavy riziko zvyšuje trojnásobne oproti ich samostatnému výskytu.

Ešte sa vrátim k úrazom hlavy, na ktoré ste sa pýtali. Závažnejšie úrazy spojené s otrasom mozgu alebo so stratou vedomia sú podľa viacerých štúdií späté s mierne zvýšeným rizikom rozvoja Parkinsonovej choroby, no väzba nie je taká silná ani jednoznačná ako pri genetických alebo toxických faktoroch.

Dá sa predispozícia na toto ochorenie zistiť genetickým vyšetrením? Ak mám predispozíciu, aká veľká je šanca, že choroba u mňa prepukne?

Genetické pozadie Parkinsonovej choroby je pomerne zložité, namiesto krátkej odpovede áno/nie preto skúsim vysvetliť kontext. Na jednej strane spektra stoja tzv. monogénne formy spôsobené zriedkavými mutáciami s veľkým účinkom. Ide o vzácne prípady, keď mutácia jedného génu stačí na spustenie ochorenia, napríklad duplikácia/triplikácia génu pre alfa-synukleín (teda zdvojenie/strojenie, vznik nadbytočnej kópie) a mnohé ďalšie. V týchto prípadoch platí, že ak sa nositeľ mutácie dožije dostatočne vysokého veku, ochorenie u neho určite vznikne, podobne ako pri Huntingtonovej chorobe a iných.

Takže áno, genetické vyšetrenie napríklad pri opakovanom výskyte Parkinsonovej choroby v rodine tieto mutácie odhalí a dá sa na základe toho odhadnúť priebeh a prognóza (tieto formy majú často atypický vek nástupu alebo odlišné spektrum príznakov).

Na opačnej strane spektra je klasická sporadická Parkinsonova choroba, kde zohrávajú úlohu prevažne iné faktory a úloha genetiky je skôr okrajová. Napriek tomu dokáže vysvetliť časť výskytu. Nevystopujeme tu však jeden „zodpovedný“ gén, ide o kombináciu častých variantov s individuálne malým účinkom. Ich efekt narastá v určitej kombinácii, napríklad kumulatívny efekt 90 rôznych variantov dokáže celkové riziko čiastočne zvýšiť alebo znížiť, označujeme to ako polygénne rizikové skóre (PRS), čo sa bežne nevyšetruje, používa sa to zatiaľ výskumne.

A potom je tu tretia skupina génov, ktoré stoja niekde uprostred, čo sa týka frekvencie výskytu aj ich efektu, napríklad mutácie v génoch GBA a LRRK2. Označujú sa skôr ako rizikové faktory, ich nositelia majú riziko Parkinsonovej choroby vyššie než bežná populácia, ale nemusia sa prejaviť u každého (napríklad celoživotné riziko 10 – 30 percent pre GBA a 25 – 75 percent pre najčastejší variant LRRK2). Dajú sa vyšetriť, ale ich prítomnosť automaticky neznamená, že sa u daného jedinca ochorenie rozvinie.

Podarilo sa už zistiť, čo zohráva zásadnú úlohu v prevencii aj v priebehu už existujúcich neurodegeneratívnych ochorení, ako je Parkinsonova choroba?

Odpoveďou nadviažem na predošlé otázky. Tým, že vieme viac o faktoroch, ktoré prispievajú k jej vzniku, sa nám otvárajú dvere aj pre určité preventívne opatrenia, najmä pri sporadickej forme. Rozdelila by som to na dve úrovne – individuálnu a spoločenskú. Na úrovni jednotlivca máme v rukách ovplyvnenie životného štýlu, ktoré dokáže oddialiť nástup a spomaliť progresiu ochorenia. Sem patrí najmä aktívny pohyb – celoživotní športovci z toho benefitujú najviac. Nikdy však nie je neskoro začať a akýkoľvek pohyb je lepší ako žiaden.

Zdravý životný štýl dokáže oddialiť nástup a spomaliť progresiu ochorenia.

Úlohu zohráva aj strava, ideálne s veľkým podielom rastlinnej zložky, listovou zeleninou a bobuľovitým ovocím s vysokým obsahom neuroprotektívne pôsobiacich látok, ako sú polyfenoly a iné. Odporúča sa vyhýbať sa nadmerne spracovaným potravinám, podporovať svoj črevný mikrobióm, predchádzať obezite a diabetu 2. typu. Na štatistickej úrovni vieme, že riziko znižuje i užívanie kofeínu a fajčenie. To druhé ale určite neodporúčame ako preventívne opatrenie – zvýšené riziko rakoviny pľúc a ďalších závažných ochorení za mierne nižší výskyt Parkinsonovej choroby určite nestojí. Zároveň stále nie je jasné, či ide o skutočne protektívny faktor alebo o reverznú kauzalitu. Je možné, že (včasní) parkinsonici menej fajčia, lebo v rámci už prebiehajúcej neurodegenerácie dopamínové dráhy súvisiace aj s centrami odmeny a so závislostným správaním nefungujú úplne štandardne, a teda dokážu jednoduchšie prestať/majú menšiu tendenciu začať, čiže to môže byť už možným včasným prejavom ochorenia ako takého.

Druhá rovina je minimalizovať expozíciu environmentálnym toxínom. Na toto jednotlivec často nemá veľký dosah, je to úloha regulačných opatrení na úrovni štátov a vyššie, v našom kontexte napríklad nariadení EÚ. Ak sa expozícii nedá úplne vyhnúť, treba dbať aspoň na ochranné pomôcky pri práci. Ich správne a dôsledné používanie riziko Parkinsonovej choroby znižuje aspoň čiastočne.

Práca ako poslanie

Venujete sa výskumu, ale pôsobíte tiež ako lekárka. V súčasnosti sa často hovorí o work life balance. Zaujímalo by ma, či máte čas aj na nejaké koníčky.

Udržať si rovnováhu medzi pracovným a súkromným životom býva niekedy náročné. Väčšinu týždňa pracujem ako lekárka (prevažne na oddelení, malú časť v ambulancii), zároveň som odborná asistentka, teda počas semestra učím študentov, popritom mám svoje výskumné projekty. Za ideálnych okolností mám počas týždňa na tieto nezávislé pracovné úlohy vyčlenený samostatný čas, ale realita býva často pestrejšia a nezriedka sa stáva, že sa tieto povinnosti prelínajú, v niektoré dni sa stretnú aj všetky naraz. Sú tiež obdobia, keď sa nárazovo nakopia niektoré termíny tak, že sa to, skrátka, nedá stihnúť v pracovnej dobe a najmä výskumné veci si dorábam i počas večerov a víkendov. Nie je to ideálny stav, ale odráža to realitu mnohých výskumníkov pracujúcich súčasne v zdravotníctve aj vo vede.

Uvedomujem si, že z hľadiska syndrómu vyhorenia patrím do rizikovej skupiny. Je to dané tiež samotnou povahou mojej práce, hlavne tej lekárskej časti, ktorá je v našom odbore a zvlášť pri akútnych a ťažkých stavoch veľmi zodpovedná, emocionálne náročná a v službách aj fyzicky/mentálne vyčerpávajúca. Pri neurodegeneratívnych ochoreniach, ktorými sa najviac zaoberám, môže nastať i určitá frustrácia. Z pohľadu výskumu sú veľmi zaujímavé, ale prakticky ich zatiaľ nevieme vyliečiť a hoci vieme pomôcť s mnohými príznakmi, v konečnom dôsledku ochorenia progredujú ďalej a nevieme to zvrátiť.

Práca ma veľmi napĺňa, vidím v nej poslanie, nielen povinnosť na osem hodín denne.

Druhá stránka sú moje vlastné črty. Práca ma veľmi napĺňa, vidím v nej poslanie, nielen povinnosť na osem hodín denne. Venujem jej viac času, energie a zanietenia než bežní ľudia. Zároveň som detailistka a rada robím veci poriadne. Táto kombinácia znie trocha ako recept na možnú katastrofu, ak si nedám pozor. Som si tohto rizika vedomá a boli časy, keď som k tomu mala bližšie, preto sa touto témou aktívne zaoberám, čítam si o nej, dávam si pozor na náznaky, že to niekde ide cez čiaru. Po náročnejších obdobiach si plánujem pauzu na výdych.

Našťastie mám svoj alternatívny svet, ktorý mi poskytuje zázemie a oporu. Mám skvelú rodinu, úžasného manžela a niekoľkomesačného syna, s ktorými rada trávim čas. Milujem hory, hrebeňovky a diaľkovú turistiku. S priateľmi som postupne prešla pešo celú Cestu hrdinov SNP. Veľmi rada sa vystavujem pôsobeniu prírody vo všetkých jej formách, a to aj v daždi, vo vetre a v zlom počasí. Obdivujem túto divokú krásu, ktorá sa nedá skrotiť, pripomína mi vlastnú krehkosť a to, že v živote nemáme všetko pod kontrolou a pokora je na mieste.

Príroda mi pripomína, že v živote nemáme všetko pod kontrolou a pokora je na mieste.

Tiež sa venujem dobrovoľníctvu a práci s deťmi a mládežou. Roky robievam rôzne tábory, víkendovky, chaty a rôzne aktivity v rámci Klubu Pathfinder (kresťanské o. z. skautského typu, v ktorom som sama vyrástla). Mám blízko k tvorivým činnostiam a hudbe (klavír, v minulosti priečna flauta, občas skladám piesne), rada čítam. Ideálna dovolenka je pre mňa v „skromných“ podmienkach – cez deň v horách, večer pri ohni a v noci v spacom vaku pod hviezdami.

Jeden deň v týždni si vždy nechávam úplne bez práce, aby som mala priestor byť s rodinou a zreflektovať si vlastné smerovanie. Takže celý tento druhý svet, v ktorom sa cítim doma, mi dal a stále dáva do života hodnotovo aj skúsenostne nesmierne veľa. Učí ma ľudskosti, spolupráci, vytrvalosti, húževnatosti, kreatívnemu prístupu v podmienkach s obmedzenými zdrojmi a mnohé ďalšie veci. V niečom je to taký protiklad hierarchicky usporiadaného sveta zameraného na efektivitu, čísla a výkon, ktorý sa na prvý pohľad môže s vedecko-akademickým svetom spájať, takže z toho čerpám, pomáha mi to držať sa pri zemi. Práca nie je prostriedkom, ako si zvýšiť vlastné ego titulmi na pečiatke, alebo H-indexom v životopise, je to skôr len ďalšie miesto, kam môžem vložiť svoje sily a schopnosti do niečoho užitočného, ale samotná ma nedefinuje a nemusím v nej hľadať svoju hodnotu.

Získali ste ocenenie Cena za vedu a techniku. Čo pre vás znamená?

Znamená to, že som v dobrej spoločnosti a idem po stopách svojich učiteľov a šéfov. Priamo na našej klinike získal v minulosti toto ocenenie profesor Matej Škorvánek, ktorý bol mojím učiteľom neurológie ešte za študijných čias a v podstate ma do tohto celého „namočil“ tým, že mi dal možnosť zapojiť sa do jeho výskumných projektov, absolvovať u neho doktorandské štúdium, byť súčasťou jeho blízkeho tímu, môcť sa učiť z prvej ruky a odborne aj ľudsky roky rásť pod jeho vedením.

Ďalšou ocenenou bola nedávno profesorka Zuzana Gdovinová, dlhoročná prednostka našej kliniky, ktorá z nej vybudovala špičkové pracovisko, naštartovala mnohé výskumné projekty a ktorá nám poskytuje príležitosti a podporu ďalej sa rozvíjať.

Určite to prinieslo aj dobrý pocit, že moja snaha nie je neviditeľná. Je to pre mňa najmä podnet na zastavenie sa a vďačnosť, že môžem byť na mieste, kde som, robiť veci, ktoré robím, úprimne sa tešiť do práce a vidieť v nej zmysel, čo je dar, ktorý nie je samozrejmosťou. V práci som sa našla, napĺňa ma a myslím, že v nej môžem naplno využiť svoje silné stránky pre dobrú vec.

Vidieť v práci zmysel je dar, ktorý nie je samozrejmosťou.

Zároveň si uvedomujem, že to zďaleka nie je len moja zásluha, ale dôsledok mnohých priaznivých okolností a požehnania, ktorého sa mi v živote dostalo – bezpečné a podnetné detstvo, skvelá rodina, prístup k vzdelaniu, inšpirujúci učitelia, príležitosti zapojiť sa do výskumu, prevziať zodpovednosť a rásť v samostatnosti s podporou skúsenejších. Moja zvedavosť a môj záujem narazili v správnom čase na otvorené dvere, nastúpila som do rozbehnutého vlaku projektov a grantov. Môžem teda naplno zúročiť to a pokračovať v tom, čo moji predchodcovia budovali od základov. Toto ocenenie je zároveň pocta, že dobre zasiali a polievali. Je mi cťou prispieť k úrode.

Aké sú vaše ďalšie pracovné plány?

V prvom rade chcem pokračovať v nastavených projektoch. Sledovanie našich prodromálnych pacientov je úloha na roky. Zároveň tým získame množstvo klinických a biomarkerových dát, ktoré bude treba spracovať. Aktuálne máme rozrobených niekoľko analýz najmä u RBD pacientov, viaceré v spolupráci so zahraničnými pracoviskami. Hodnotíme prítomnosť patologického alfa-synukleínu a niektorých ďalších markerov neurodegenerácie v krvi, transkriptóm, genetiku. V moči analyzujeme proteóm (bielkovinové zloženie), v stolici zloženie črevného mikrobiómu, v koži a čreve detegujeme patologický alfa-synukleín rôznymi typmi farbenia a inými technikami.

Analyzujeme tiež priepustnosť črevnej slizničnej bariéry, zbierame aj vzorky slín a sĺz, máme izolované kožné fibroblasty na ďalšie experimenty. Taktiež máme množstvo nahrávok reči z rôznych štádií ochorenia, ktoré čakajú na spracovanie. Začíname s objektívnym vyšetrením chôdze a motoriky v domácom prostredí pomocou senzorov, zbierame zobrazovacie vyšetrenia a ďalšie dáta. Časť spracujeme samostatne u nás, časť ako súčasť veľkých medzinárodných projektov.

Od nemeckých kolegov sa chceme naučiť novú techniku detekcie alfa-synukleínu v krvi.

Veľkým cieľom v rámci jedného získaného grantu je naučiť sa od nemeckých kolegov novú techniku detekcie alfa-synukleínu v krvi, doniesť ju na Slovensko a otestovať ňou aj niektoré zaujímavé skupiny pacientov s novoidentifikovanými genetickými variantmi. Tiež sa chceme viac zamerať na environmentálne rizikové faktory špecifické pre slovenský kontext, buď v rámci veľkej európskej spolupráce, alebo vo vlastnej réžii, a to podľa toho, ktorý grant nám prejde.

Ďalšie plány nechávam zatiaľ otvorené. Priebežne sa chcem ďalej vzdelávať v téme extrapyramídových a neurodegeneratívnych ochorení, pokračovať v klinickej praxi aj vo výučbe. Som spokojná s tým, čo robím a s kým spolupracujem, takže necítim potrebu dramatických zmien, skôr cítim túžbu a snahu ďalej sa hýbať dopredu a hlbšie.

(zh)