Českí a japonskí vedci vyriešili štruktúru kľúčového kondenzačného enzýmu, ktorý pomôže pri vývoji nových antibiotík.
Neobvyklý proteín sa svojou štruktúrou nepodobá na žiadny doteraz známy proteín. Spomedzi živočíchov sa dá na molekulárnej úrovni prirovnať k vtákopyskovi. Zdroj: MBÚ AV ČR
Vývoj nových antibiotík, najmä takých, ktoré sú účinné proti rezistentným baktériám, je jednou z globálnych zdravotníckych výziev súčasnosti. Pracovníci z Mikrobiologického ústavu českej Akadémie vied teraz v medzinárodnej spolupráci s Tokijskou univerzitou vyriešili štruktúru kľúčového kondenzačného (spojovacieho) enzýmu, ktorý sa využíva na biosyntézu antibiotík, a na molekulárnej úrovni objasnili, ako funguje. Spoločné výsledky sú natoľko unikátne a významné, že vyšli v júlovom čísle prestížneho svetového časopisu Nature Catalysis.
Neobvyklý enzým, ktorý pomôže pri vývoji nových antibiotík, je podľa vedcov jedinečný, pretože spája unikátne jednotky ojedinelým spôsobom. Svojou štruktúrou sa vymyká akémukoľvek známemu proteínu. Na molekulárnej úrovni ho možno prirovnať k vtákopyskovi, ktorý tiež zdanlivo pochádza z rôznych zvierat.
Roky výskumov funkčných antibiotík
Látky účinné aj proti obávaným zlatým stafylokokom a iným nebezpečným baktériám pripravujú vedci z Mikrobiologického ústavu Akadémie vied Českej republiky v spolupráci s malou českou firmou Santiago Chemicals už niekoľko rokov. Vychádzajú z výskumu, ktorý sa začal pod vedením Jiřího Janatu v roku 2017. Vedci vtedy prišli s novým, účinnejším antibiotikom CELIN, ktoré kombinuje stavebné kamene dvoch prírodných látok – CELesticetínu a LINkomycínu. Odvtedy spolu pripravili desiatky odvodených látok, niekoľko z nich je účinných aj proti baktériám rezistentným proti antibiotikám.
Národný inštitút virológie a bakteriológie v súčasnosti urobilo v rámci projektu ďalší prelomový krok, keď s tímom profesora Ikura Abeho z Tokijskej univerzity vedci objasnili štruktúru zvláštneho enzýmu. Ten je zásadný pre prípravu zmieňovaného celesticetínu, bakteriostatického antibiotika. Jiří Janata z Mikrobiologického ústavu českej Akadémie vysvetľuje: „V rokoch 2015 – 2018 sme výraznou mierou prispeli k vyriešeniu podivuhodnej biosyntézy linkozamidových antibiotík (celesticetín a linkomycín), v ktorých sa jednotlivé stavebné kamene v molekulárnej verzii zostavujú ako stavebnice LEGO. Keď sme si tieto princípy vyskúšali pri konštrukcii hybridnej látky CELIN, napadlo nám, že by sa naše stavebné možnosti výrazne rozšírili, keby sme rozumeli funkcii zásadných enzýmov z biosyntézy prírodných linkozamidov.”
Výnimočné výsledky vďaka česko-japonskej spolupráci
Už podľa sekvencie skúmaných enzýmov (poradia aminokyselín v nich) bolo jasné, že budú výrazne odlišné od všetkých doposiaľ známych proteínov. „Fascinoval ma kľúčový kondenzačný enzým, ktorý sa vôbec ničomu nepodobal. Intuícia v biológii hovorí, že práve unikátne systémy prinášajú tie najzásadnejšie prekvapenia a prelomové objavy. Oslovil som vtedy profesora Abeho, ktorý sa zaoberá práve takýmito neobvyklými enzýmami tzv. špeciálneho (sekundárneho) metabolizmu prírodných látok, a dohodli sme sa na spolupráci pri riešení štruktúry a funkcie práve publikovaného kondenzačného enzýmu,“ opisuje vznik spolupráce s Japoncami Jiří Janata.
Intuícia v biológii hovorí, že práve unikátne systémy prinášajú tie najzásadnejšie prekvapenia a prelomové objavy.
Ide o mimoriadne výsledky. Spolupráca s japonskou skupinou sa postupne rozšírila o ďalšie tri proteíny kľúčové pre skladanie a opracovávanie stavebných kameňov antibiotík. Štruktúru a funkcie jedného z nich objasňuje druhý spoločný článok v júlovom čísle exkluzívneho časopisu Angewandte Chemie. Ďalšie dva články obe skupiny pripravujú.
Náročná a neistá cesta k úspechu
Štruktúru základnej formy kondenzačného enzýmu vyriešil Stanislav Kadlčík z Mikrobiologického ústavu českej Akadémie vied, ktorý v roku 2019 pobýval ako postdoktorand v tokijskej skupine.
„Štúdiu štruktúry proteínu predchádza jeho čistenie a kryštalizácia, čo je dlhá a nevyspytateľná práca bez istého úspechu. Každý proteín vyžaduje špecifické podmienky. Keď máte šťastie a podarí sa vám získať kryštál proteínu na meranie štruktúry v dostatočnej kvalite, nemáte ešte vyhraté a ste tak v tretine cesty do cieľa. Na vyriešenie mechanizmu funkcie neobvyklého proteínu musíte mať i kryštály so substrátmi enzýmu, a to často práve neobvyklými, a teda nedostupnými. Potom sa pripravené formy enzýmu musia pripraviť a otestovať. Takýto výskum trvá aj niekoľko rokov a kedykoľvek môžete naraziť,“ vysvetľuje náročnú prácu Stanislav Kadlčík.
Cesta k novým spôsobom liečby infekcií
Prirovnanie výstavby antibiotika z jednotlivých stavebných dielov k stavebnici LEGO nie je náhodné. Antibiotiká sú špeciálnymi molekulárnymi stavbami na mieru, presne zapadajú do zásadných biologických štruktúr mikroorganizmov. Preto sú také účinné len proti baktériám a pre človeka sú neškodné. Rezistencia voči antibiotikám túto do seba zapadajúcu skladačku nejakým spôsobom ruší a antibiotiká prestávajú fungovať.
Informačná vojna medzi antibiotikami a baktériami
Gabriela Balíková Novotná, odborníčka na antibiotickú rezistenciu z tímu Jiřího Janatu, dopĺňa: „V prírode vedľa seba po milióny rokov existujú antibiotiká aj rezistencie, a napriek tomu antibiotiká pretrvávajú. Antibiotiká a rezistencie sú totiž dvoma neoddeliteľnými súčasťami širšieho systému chemickej komunikácie mikroorganizmov, zjednodušene povedané, baktérií.“
„Keď z prírody odpozorujeme tieto princípy, ,porozumieme reči baktérií‘, môžeme v budúcnosti liečiť infekčné ochorenia celkom novým spôsobom. Nebude napríklad potrebné zabiť infekčný agens antibiotikami. Namiesto toho bude možné vyslať patogénnym baktériám signály, ktoré ich presvedčia na ústup. Bude to taká informačná vojna miesto tej civilizačnej. To je, myslím, cesta pre ďalšie desaťročie.“
Zdroj: TS AV ČR, Nature Catalysis
(zh)
