Diabetes mellitus (cukrovka) je časté civilizačné ochorenie, pri ktorom dochádza k nesprávnemu prerozdeľovaniu glukózy v organizme a následnému narušeniu jeho správneho fungovania. Glukóza je sacharid, ktorý prijímame najčastejšie v sacharóze (bežný kuchynský cukor) a ktorý potrebujeme na zabezpečenie energie pre rôzne životné pochody. Ak je jej priveľa a zároveň organizmus nemá dostatok inzulínu na jej správne prerozdelenie, začne sa prejavovať jej toxicita.
„Toxicita glukózy sa uplatňuje rôznymi mechanizmami a má za následok tzv. chronické komplikácie diabetických pacientov, ktoré môžu vyústiť do závažných život ohrozujúcich stavov (strata končatiny, zlyhanie obličiek, infarkt myokardu, slepota a i.). Zároveň urýchľuje aj rozvoj diabetu, pretože ohrozuje aj samotné pankreatické bunky, ktoré produkujú inzulín. Táto špirála smeruje najčastejšie do rozvinutého diabetu typu 2 (90 % všetkých diabetických pacientov), kde zvýšené dodávky inzulínu zvonku už nepomáhajú, pretože telo ho nevie správne využiť. Tomuto javu sa hovorí inzulínová rezistencia,“ približuje RNDr. Magdaléna Májeková, PhD., Centrum experimentálnej medicíny SAV.
Preto je podľa nej dôležité hľadať také látky, ktoré by dokázali spomaliť rozvoj diabetu a vznik chronických komplikácií a zároveň by obmedzovali viacero mechanizmov toxicity glukózy.
„Samozrejme, samotná látka by mala mať minimum nežiaducich účinkov a bolo by vhodné, aby dokázala pôsobiť na viacero metabolických procesov, ktorými sa toxicita uplatňuje. Takýmto látkam sa hovorí látky s viacnásobným cieleným účinkom – MTDL (z anglického jazyka multi-target drug ligands).“
Cieľom projektu Farmakologické ovplyvnenie glukózovej toxicity pri diabete typu 2 je navrhnúť a otestovať nové deriváty s motívom indolyl octovej kyseliny, ktoré sa budú chovať ako MTDL a ich úlohou by malo byť spomalenie nástupu ochorenia diabetes mellitus typu 2 a obmedzenie diabetických komplikácií. Hlavnými mechanizmami, ktoré sa vedci snažili ovplyvniť, boli polyolová dráha (inhibícia enzýmu aldózareduktáza – ALR2), oxidačný stres a v súčasnosti aj modulácia vápnikovej pumpy SERCA.
Najdôležitejšie prejavy toxicity glukózy
„Doteraz sme navrhli a vyskúšali niekoľko látok s indolovou štruktúrou. Počas projektu sme podali žiadosť o patent na látky s pyridoindolovou štruktúrou, medzi ktorými boli naše doteraz najúčinnejšie inhibítory aldózareduktázy – látky s pracovným názvom DPI. Látka DPI-1 dokázala účinne inhibovať enzým ALR2 už pri koncentrácii 12,6 nmol/l. Pre ďalšiu, už skôr nájdenú látku cemtirestat, boli urobené dva dlhodobé pokusy pomocou modelu diabetu upotkanov. Zistilo sa, že dokáže zabrániť strate citlivosti periférnych nervov, ktoré sú postihnuté diabetickou polyneuropatiou. Tieto pokusy sa ešte čiastočne vyhodnocujú. Pri pokusoch s pankreatickými bunkami sa antioxidačný účinok ukázal byť efektívnejší než iba čisto inhibičný účinok ALR2,“ hovorí RNDr. Magdaléna Májeková, PhD.
Látka DPI-1 v dutine aktívneho miesta enzýmu ALR2. Výsledky molekulového modelovania.
V súčasnosti sa riešitelia projektu nachádzajú v záverečnej fáze, v rámci ktorej vyhodnocujú získané poznatky. V rámci projektu spolupracujú so skupinou doc. Andreja Boháča z Prírodovedeckej fakulty UK, ktorým sa podarilo navrhnúť a zosyntetizovať kyslíkatý analóg cemtirestatu s vyššou inhibičnou účinnosťou a selektivitou voči enzýmu ALR1 (aldehydreduktáza), kde je inhibícia nežiaduca.
Počas riešenia projektu bol na pracovnom pobyte aj prof. Yoel Rodriguez z New Yorku, ktorý na tento pobyt získal Fulbrightove štipendium. S prof. Rodriguezom spoločne robili počítačové simulácie s molekulovou dynamikou na vápnikovej pumpe SERCA.
„Získané výsledky nám umožnili navrhnúť látky schopné usmerniť narušenú činnosť SERCA a tým aj chybnú vápnikovú signalizáciu, ktorá sa prejavuje poruchami činnosti srdca u diabetických pacientov a môže mať fatálne následky. V súčasnosti sa tieto látky testujú a chceme o ich účinkoch zistiť čo najviac faktov, aby mohli nasmerovať nový výskum do tejto oblasti, keďže aktivátory SERCA sú novou skupinou látok pri liečbe diabetických pacientov,“ konštatovala RNDr. Magdaléna Májeková, PhD.
Štruktúra vápnikovej pumpy SERCA umiestnená v membráne. Model pre výpočtu molekulovej dynamiky.
Počas projektu ešte chcú vedci získať štrukturálne údaje o enzýme ALR2 s najúčinnejšími látkami. Tieto výsledky chcú získať v spolupráci s prof. Gerhardom Klebe z Marburgu v Nemecku, s ktorým spolupracujú už niekoľko rokov a získali vďaka tomu aj priestorovú štruktúru kryštálu ALR2 s látkou cemtirestat (je uvedená v proteínovej databanke pod kódom 4qx4).
„Za hlavný vedecký výstup z nášho projektu považujem získané poznatky, ktoré nám umožnia nasmerovať budúce štúdium žiaducim smerom – poznatok o dôležitosti tlmenia oxidačného stresu pri toxických prejavoch glukózy a poznatky, ktoré nám umožnili navrhnúť látky schopné modulovať činnosť SERCA. Ako hlavný výstup pre spoločnosť figurujú vedomosti o nových látkach pre úspešnú liečbu komplikácií diabetických pacientov, ako aj látky samotné, ktoré boli alebo ešte budú zahrnuté do patentov,” dodáva RNDr. Magdaléna Májeková, PhD.
Ďalšie informácie o projekte
Informácie a ilustrácie poskytla: RNDr. Magdaléna Májeková, PhD., Centrum experimentálnej medicíny SAV
Spracovala: Slávka Cigáňová (Habrmanová), NCP VaT pri CVTI SR
Ilustračné foto: Pixabay.com /adonagonzalez/
Uverejnila: VČ