Výsledky štúdie o papaveríne sú už v 1. fáze klinických skúšok aj vďaka benefičnému podujatiu Pelotonia.
Štart minuloročného benefičného pelotónu na podporu onkologického výskumu, ktorý organizuje Pelotonia. Martin Benej v rámci neho prešiel na bicykli 90 kilometrov. Zdroj: Pelotonia
Slovenský vedec Martin Benej pôsobí v súčasnosti ako vedecký pracovník v oblasti nádorového mikroprostredia a metabolizmu na Ohio State University v USA. S kolegami zaujal štúdiou o pozitívnom vplyve podávania papaverínu, jednej zo základných zložiek makových semiačok, na zvýšenie účinku rádioterapie pri liečbe zhubných nádorov. Prestížny vedecký časopis PNAS ju publikoval ako jeden z titulných príspevkov v roku 2018 a informovali o nej médiá z celého sveta. Vedci momentálne účinok papaverínu overujú v 1. fáze klinického skúšania.
Štúdia sa mohla uskutočniť aj vďaka Pelotonii, americkej humanitnej organizácii na podporu onkologického výskumu. Pelotonia každoročne organizuje benefičný pelotón a vďaka pomerne vysokému štartovnému od svojho založenia v roku 2008 vyzbierala na tento účel vyše 236 miliónov dolárov (viac ako 219 miliónov eur).
Martin Benej sa na spomenutom podujatí na bicykli zúčastnil už viackrát. Tento rok na ňom plánuje zdolať 90 km. Na svoje štartovné stále hľadá podporovateľov.
Z rozhovoru s Martinom Benejom sa dozviete:
- prečo je dôležitý výskum rezistencie, čiže odolnosti rakovinových buniek voči liečbe,
- ako zistil, že by papaverín mohol byť nápomocný pri liečbe zhubných nádorov,
- ako papaverín účinkuje pri rádioterapii a ako sa podáva,
- ako funguje benefičné podujatie Pelotonia a ako pomohlo vedcovmu výskumu.
Molekulárny biológ Martin Benej. Foto: Katarína Benejová
O rezistencii nádorových buniek
Ktoré faktory ovplyvňujú účinnosť protinádorovej terapie? Prečo je dôležitý výskum rezistencie?
Rezistencia na konvenčnú protinádorovú terapiu je závažný klinický problém. Ak by mal nádor na začiatku liečby 1 miliardu buniek a úspešná terapia zlikviduje 99 percent nádorových buniek, prežívajúce 1 percento predstavuje 10 miliónov buniek, ktoré na danú liečbu nereagovali. Množenie týchto buniek môže viesť k vzniku rezistentného nádoru, pre ktorý je nutné použiť iné liečebné postupy.
Typickým znakom väčšiny nádorov je nedostatok kyslíka – hypoxia. Nádory totiž mnohokrát rastú rýchlejšie, než sa stihne vytvárať cievny systém, ktorý ich zásobuje kyslíkom. Architektúra nádorového cievneho systému je nedokonalá. Kým obehový systém organizmu nasleduje presný plán, nádorová cievna sieť vzniká náhodne, je chaotická, plná slepých uličiek. Z toho dôvodu vznikajú v nádoroch oblasti s nízkym obsahom kyslíka, čo predstavuje problém pre všetky konvenčné typy protinádorovej liečby.
Napríklad účinnosť rádioterapie je priamo závislá od obsahu kyslíka – ionizujúce žiarenie pri kontakte s molekulami kyslíka vytvára kyslíkové radikály, ktoré likvidujú nádorové bunky. Oblasti nádoru s nízkym obsahom kyslíka sú preto „chránené” pred účinkom rádioterapie, čím znižujú jej efektivitu.
Ako tomu zabrániť?
Tento jav takzvanej rádiorezistencie je známy od 50. rokov minulého storočia a mnoho experimentálnych postupov sa odvtedy rôznymi mechanizmami snažilo zvýšiť prísun kyslíka do nádoru. Bohužiaľ, do dnešného dňa ani jedna z týchto stratégií neukázala efektivitu v klinických štúdiách. My sme sa preto zamerali na opačný koniec rovnice – nedostatok kyslíka v nádore môžeme definovať ako nerovnováhu medzi jeho prísunom a spotrebou. Ak nevieme spoľahlivo zvýšiť prísun kyslíka do nádoru, musíme obmedziť jeho spotrebu. Princípom takejto liečby je, že nádor cez cievny systém stále prijíma rovnaké množstvo kyslíka, ale keďže nádorové bunky ho spotrebujú menej, jeho obsah v prostredí nádoru stúpa. A práve vtedy vzniká „terapeutické okno” na oveľa efektívnejšiu rádioterapiu.
Ako teda môžeme obmedziť spotrebu kyslíka v nádore?
Najprv sa musíme zamyslieť nad tým, čo sa deje s kyslíkom po tom, čo ho vdýchneme. Kyslík sa cez pľúca vstrebáva do krvi, ktorá ho rozvádza cez cievny systém do celého organizmu. Bunky spotrebujú takmer 90 percent kyslíka na tvorbu energie nevyhnutnej na vykonávanie jednotlivých funkcií organizmu. Tento proces, známy ako oxidatívna fosforylácia, prebieha v špecializovaných bunkových organelách, zvaných mitochondrie. Sú to teda práve mitochondrie, miniatúrne organely s veľkosťou len pár mikrometrov, ktoré musíme prinútiť, aby spotrebovali menej kyslíka.
Ako pôsobí papaverín pri liečbe nádorov
A tu prichádza na rad papaverín? Ako vám zišlo na um, že liek, ktorý sa používa na uvoľnenie kŕčov hladkého svalstva tráviaceho traktu, ciev a orgánov (na Slovensku je napríklad zložkou lieku NO-SPA), by sa mohol použiť na liečbu nádorov? Tušili ste, že by mohol zohrať pozitívnu rolu alebo k tomu viedla náhoda?
Jedným zo základných prístupov pri hľadaní nových liečebných kombinácií je takzvaný sekundárny skríning existujúcich liečiv. Mnohé liečivá majú totiž najrôznejšie vedľajšie účinky, ktoré je možné využiť na úplne iný účel, než na ktorý sa daný liek bežne používa. Výhodou hľadania medzi už schválenými liekmi je, že taký liek je už bežne používaný v klinickej praxi a jeho schválenie na iný účel (napríklad na podporu rádioterapie) je podstatne jednoduchšie ako v prípade úplne novej experimentálnej látky.
Začali sme tým, že sme otestovali veľký počet liekov bežne využívaných napríklad pri liečbe cukrovky či gastrointestinálnych problémoch. Hľadali sme liečivo, ktoré bude mať zároveň efekt na spotrebu kyslíka v mitochondriách. Zo všetkých otestovaných liekov to bol práve papaverín, ktorý ukázal najvhodnejšiu kombináciu účinku na spotrebu kyslíka a bezpečnosti pre pacienta. Papaverín bol prvýkrát izolovaný z maku siateho (Papaver somniferum) v 19. storočí nemeckým chemikom Georgom Merckom. Za jeho primárnu funkciu sa považuje potláčanie účinku enzýmu fosfodiesteráza 10A, čo vedie k uvoľneniu hladkej svaloviny. Z toho dôvodu sa historicky využíval pri akútnej liečbe gastrointestinálnych kŕčov či angíne pectoris.
Zistili ste, že papaverín pomáha zvyšovať obsah kyslíka vnútri nádorov, čím účinne zvyšuje efektivitu rádioterapie. Ako tento proces funguje?
Papaverín sa v súčasnosti v klinickej praxi využíva primárne na liečbu erektilnej dysfunkcie, nakoľko jeho účinkom dochádza k uvoľneniu hladkej svaloviny, čím sa zvyšuje prietok krvi v cievach. Paradoxne, náš výskum ukázal, že táto funkcia nemá na prekrvenie nádoru žiadny podstatný efekt. Jedným z dôvodov je, že cievny systém v nádore nie je obklopený hladkou svalovinou, takže účinok papaverínu nemôže zvýšiť prietok krvi.
Náš tím ukázal, že papaverín má okrem danej funkcie aj doteraz nepoznaný tlmivý účinok práve na už zmienené mitochondrie, čím ich dočasne prinúti spotrebovať menej kyslíka. Obrazne si to môžeme predstaviť ako umývadlo napustené vodou, ktorá nám bude predstavovať kyslík v nádorovom prostredí. Otvorená výlevka sú naše mitochondrie, ktorých aktivita spôsobuje pokles hladiny. Pokiaľ výlevku dokážeme na krátku dobu upchať, v umývadle nám zostane viac vody. Z hľadiska rádioterapie platí, že čím viac kyslíka sa nachádza vnútri nádorov, tým efektívnejšie sú nádorové bunky likvidované. Zistili sme, že jediná dávka papaverínu zvyšuje obsah kyslíka až štvornásobne.
Teoreticky to znamená to, že pre zvýšenie účinku rádioterapie by pomohlo, ak by sa pacientom krátko pred ňou vpichol alebo inak podal papaverín?
Presne tak. Cieľom je vopred podať papaverín a v čase jeho najväčšieho účinku na okysličenie nádoru, čo je typicky okolo jednej hodiny po podaní, začať s ožarovaním. Papaverín sa podáva formou infúzie v priebehu 15 minút. Tento proces nie je možné urýchliť, pretože jeho efekt na cievnu svalovinu pacienta by v prípade príliš rýchleho podania mohol vyvolať akútny pokles krvného tlaku a ďalšie vážne komplikácie. V súčasnosti testujeme tabletkovú formu, ktorá by tento problém odstránila, keďže vstrebávanie z tráviaceho systému trvá podstatne dlhšie. To ale, samozrejme, predĺži čas medzi podávaním papaverínu a rádioterapiou, ale z hľadiska pacienta to bude prijateľnejšie.
Fotografia ilustrujúca rakovinu pľúc. Zdroj. iStockphoto.com
O 1. fáze klinického skúšania účinkov papaverínu
Momentálne je váš výskum už v prvej fáze klinického skúšania na pacientoch so zhubnými nádormi pľúc. Vyzerá nádejne?
Náš výskum podnietil vznik dvoch klinických štúdií zameraných na efektívnosť a bezpečnosť papaverínu v kombinácii s rádioterapiou pre pacientov s nemálobunkovým karcinómom pľúc, veľmi agresívnym ochorením, ktoré predstavuje takmer štvrtinu všetkých úmrtí na nádorové ochorenia. Obe štúdie v súčasnosti aktívne prijímajú pacientov na našej klinike v Ohiu, takže s napätím očakávame, ako sa náš prístup prejaví v praxi. Musíme sa však obrniť trpezlivosťou, výsledky môžeme očakávať až v priebehu najbližších pár rokov.
Čiastočné výsledky sme však získali z aktuálne prebiehajúcej pilotnej štúdie na vzorke psích pacientov. Nejde však o experimenty na psoch, ako by sa mohlo zdať. V rámci našich štúdií spolupracujeme s univerzitným veterinárnym centrom, kde sa okrem iných zvieracích pacientov liečia aj psy s nádorovými ochoreniami. Naša pilotná klinická štúdia prijíma psích pacientov so sarkómom mäkkých tkanív. Tí dostanú dávku papaverínu a my následne pomocou magnetickej rezonancie zisťujeme vplyv na okysličenie nádoru. Psí pacienti sú potom liečení bezplatne.
Predbežné zistenia ukazujú, že po jedinej dávke papaverínu výrazne stúpa okysličenie psieho nádoru, čo je nevyhnutné pre zvýšenie účinnosti rádioterapie. Významnú úlohu pre nás zohráva fakt, že papaverín zvyšuje obsah kyslíka v nádoroch aj v takejto rôznorodej populácii pacientov, kde nezohráva úlohu pohlavie, vek či štádium nádorového ochorenia. Spomenutá pilotná psia štúdia nám dáva nádej, že obe prebiehajúce klinické štúdie ukážu podobné výsledky.
Nevyskytli sa aj nejaké nežiaduce účinky?
Samotný efekt papaverínu na mitochondrie, teda na okysličenie nádoru, je jeho nešpecifický, nežiaduci účinok! Pre pacienta užívajúceho papaverín na liečbu erektilnej dysfunkcie predstavuje jeho efekt na mitochondrie zbytočný, nežiaduci jav. Tým sa ukazuje, že vo vede je nevyhnutné hľadať správny uhol pohľadu. Pre nás je nežiaduci účinok papaverínu jeho 150 rokov využívaná primárna úloha ako uvoľňovača hladkej svaloviny, pretože neprispieva k zvýšeniu účinku rádioterapie. Naopak, komplikuje nám situáciu. Pokiaľ by bol papaverín podaný príliš rýchlo, pacient by pociťoval dýchavičnosť, zrýchlený tep srdca, začervenanie a vtedy je nutné infúziu prerušiť, v opačnom prípade by mohli byť následky závažné.
Z toho dôvodu zároveň pracujeme na vývoji nových experimentálnych liečiv na báze papaverínu, kde sa modifikáciou jeho chemickej štruktúry snažíme odstrániť jeho efekt na hladkú svalovinu a súčasne zachovať jeho účinok na rádioterapiu. Táto nová generácia liečiv je hudbou budúcnosti a my už teraz máme niekoľko silných kandidátov v novej predklinickej štúdii. Keďže však ide o nové experimentálne látky, budú mať pred sebou dlhú cestu k schváleniu.
Venujete sa ešte nejakému ďalšiemu výskumu?
Zameriavame sa aj na zdokonaľovanie imunoterapie, ktorá v posledných rokoch spôsobuje revolúciu v protinádorovej liečbe. Podstatou je prinútiť náš imunitný systém, aby rozpoznával a eliminoval nádorové bunky. Nádorové mikroprostredie má veľký vplyv na jednotlivé zložky imunitného systému a našou snahou je upraviť jeho podmienky tak, aby sme dosiahli čo najdokonalejšiu imunitnú odpoveď.
O benefičnom podujatí Pelotonia
Už po štvrtýkrát sa chcete zúčastniť na benefičnom podujatí organizácie Pelotonia, na ktorom sa každoročne na onkologický výskum vyzbierajú milióny dolárov. Priblížte trochu túto organizáciu.
Pelotonia začala v roku 2008 ako dvojdňové cyklistické benefičné podujatie zamerané na zbieranie prostriedkov pre inovatívny výskum nádorových ochorení. V priebehu rokov sa rozrástla do podujatia s každoročne viac než 7-tisíc jazdcami a stovkami dobrovoľníkov. Účastníci si môžu vybrať dĺžku trasy, pričom platí, že čím viac kilometrov, tým vyššie je štartovné. To začína na 1250 dolároch pre 30-kilometrovú jazdu.
Každý účastník potom robí zbierku na podporu štartovného svojej cyklojazdy a vďaka sponzorom sa 100 percent vyzbieraných prostriedkov použije na podporu výskumu protinádorových terapií vo forme štipendií a grantov. Napríklad v roku 2019 venovala Pelotonia 100 miliónov vyzbieraných dolárov na založenie Imuno-onkologického ústavu v rámci našej univerzity, čím sa každý jazdec, ako aj každý jedinec, ktorý jeho štart na cyklojazde podporil, priamo podieľal na jeho vzniku.
Cyklojazda sa každoročne koná v auguste a je to veľmi emotívny zážitok. Je to oslava výskumu a boja s týmto zákerným ochorením, ako aj pamiatka všetkých blízkych, ktorých sme takto stratili. Mnohí jazdci sami zvíťazili nad nádorovým ochorením alebo podstupujú liečbu a väčšina z nich zbiera prostriedky a absolvuje jazdu v mene svojich blízkych. Veľakrát som sa stretol s ľuďmi, ktorí na štarte, počas jazdy, ako aj v cieli ďakovali jazdcom za ich podporu, pretože sami sú pacientmi.
Ako konkrétne pomohla Pelotonia posunúť váš výskum?
V roku 2018 sa mi podarilo získať prestížne dvojročné postdoktorandské štipendium od Pelotonie, zamerané na náš výskum papaverínu a jeho potenciálu pre zefektívnenie rádioterapie. Dalo by sa povedať, že tým sa obrazne uzavrel kruh, pretože ako jazdec som pomáhal zbierať prostriedky na výskum nádorových ochorení a zároveň ako vedec som k nim mal vo forme štipendia prístup. Je to jedinečná, oči otvárajúca skúsenosť, ktorá ma každý deň motivuje dosahovať viac.
Z prvej ruky som si mohol vyskúšať, aké zložité, ale aj odmeňujúce je zbierať prostriedky na výskum. Z pohľadu vedca si nesmierne vážim takto získané prostriedky a zároveň cítim o to väčšiu zodpovednosť prispieť k výskumu nových protinádorových terapií. Človek prechádzajúci protinádorovou liečbou potrebuje nádej, potrebuje vedieť, že nie je iba ďalším číslom v štatistike a že v tom nie je sám. Stretnutie s ľuďmi, na ktorých má priamy dopad naša práca, je veľmi emotívny zážitok.
Ak chcete podporiť cyklojazdu molekulárneho biológa Martina Beneja a tým výskum liečby zhubných nádorových ochorení, môžete tak urobiť po kliknutí na nasledujúci odkaz: https://www.pelotonia.org/profile/MB0442.
VIZITKA
RNDr. Martin Benej, PhD.
Martin Benej vyštudoval molekulárnu biológiu na Prírodovedeckej fakulte Univerzity Komenského (UK) v Bratislave a v roku 2015 ukončil doktorandské štúdium v odbore onkológia na Lekárskej fakulte UK. Po doktorandúre absolvoval 6-ročné postdoktorandské štúdium na Ohio State University v USA, kde ostal pôsobiť ako vedecký pracovník oddelenia radiačnej onkológie. Od roku 2017 je členom Americkej asociácie pre výskum rakoviny (American Association for Cancer Research). Je autorom 11 publikácií, ktoré boli citované 258-krát.
