Jednorazová génová terapia CRISPR-Cas9 v prvej štúdii na ľuďoch výrazne znížila LDL cholesterol aj triglyceridy u pacientov s ťažko liečiteľnou dyslipidémiou.
Ilustračný obrázok. Zdroj: iStockphotos.com. Autor: Love Employee
V prvej štúdii na ľuďoch jednorazová infúzia experimentálnej génovej terapie CRISPR-Cas9 bezpečne znížila „zlý“ LDL cholesterol a triglyceridy asi o polovicu u pacientov, ktorých poruchy tukov sa doteraz liečili veľmi ťažko. Táto štúdia bola prezentovaná ako prelomová vedecká skúsenosť na vedeckej konferencii Americkej kardiologickej asociácie 2025, ktorá sa konala začiatkom novembra v New Orleans v USA.
Terapeutický koncept
Štúdia hodnotila CTX310, experimentálnu terapiu založenú na technológii CRISPR-Cas9, ktorá cieli gén pre angiopoietín, podobný proteín 3 (ANGPTL3). CTX310 sa podáva ako jednorazová intravenózna infúzia vo forme malých lipidových nanočastíc, ktoré prenášajú editačný mechanizmus do pečeňových buniek.
V pečeni tento konštrukt štiepi gén ANGPTL3 a tým narúša jeho expresiu. ANGPTL3 bežne reguluje metabolizmus lipidov. Ľudia s prirodzene sa vyskytujúcimi stratovými variantmi tohto génu majú celoživotne nízke hladiny LDL cholesterolu a triglyceridov bez zjavne nepriaznivých účinkov a zároveň vykazujú nižšie riziko aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Terapeutický koncept chce preto napodobniť tento prirodzene ochranný stav prostredníctvom trvalej úpravy pečeňových buniek.
Priebeh štúdie
Výskumníci zaradili do štúdie 15 dospelých vo veku od 18 do 75 rokov z Austrálie, Nového Zélandu a zo Spojeného kráľovstva, pričom mužov bolo trinásť a ženy boli dve. Všetci mali výrazne zvýšené hladiny lipidov napriek maximálne tolerovanej liečbe znižujúcej lipidy. Kohorta zahŕňala jednu osobu s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (FH), zriedkavým dedičným ochorením, ktoré spôsobuje extrémne vysoký LDL cholesterol; piatich s heterozygotnou FH; jedného so zmiešanou dyslipidémiou, pri ktorej je zvýšený cholesterol aj zvýšené triglyceridy; a dvoch s ťažkou hypertriglyceridémiou, definovanou ako veľmi vysoké koncentrácie triglyceridov v krvi.
CTX310 bol podávaný ako jednorazová intravenózna infúzia po predliečbe kortikosteroidmi a antihistaminikami na zníženie rizika reakcií na infúziu. Dávky sa pohybovali od 0,1 do 0,8 mg na kilogram telesnej hmotnosti vo vzostupnom dávkovacom dizajne, pričom účastníci boli priradení k jednej z piatich dávkových úrovní. Primárnymi cieľmi bolo posúdiť bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetiku (ako sa skúmaná génová terapia spracováva v tele) a vyhodnotiť účinky na LDL cholesterol a triglyceridy.
Všetci pacienti boli sledovaní najmenej 60 dní, pričom experimentálny proces bol ukončený v septembri 2025. Účastníci zostanú v základnej štúdii ešte jeden rok s dodatočným dlhodobým sledovaním bezpečnosti počas ďalších 15 rokov, čo je usmernenie amerického Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) pre terapie založené na CRISPR.
Úspech liečby prekonal očakávania
Hladiny cholesterolu a triglyceridov začali klesať dva týždne po infúzii. Toto zníženie pretrvávalo najmenej 60 dní vo všetkých doteraz hodnotených dávkových skupinách. V kohorte s najvyššou dávkou klesli hladiny LDL cholesterolu a triglyceridov až o 60 percent a priemerné zníženie v tejto skupine sa blížilo k 50 percentám alebo prekročilo 50 percent.
Výskumníci považovali 30- až 40-percentné zníženie za jasný znak úspechu v takomto skorom štádiu štúdie, takže rozsah zmeny bol väčší, ako očakávali.
„Toto je skutočne bezprecedentné. Jedna liečba, ktorá súčasne znížila hladinu LDL cholesterolu a triglyceridov,“ povedal Dr. Luke J. Laffin, hlavný autor štúdie, preventívny kardiológ a spoluriaditeľ Centra pre poruchy krvného tlaku na oddelení kardiovaskulárnej medicíny na klinike v Clevelande v štáte Ohio v USA.
Laffin dodal, že ak sa tieto výsledky potvrdia vo väčších a v dlhodobejších štúdiách, jednorazová terapia, ktorá trvalo vypne ANGPTL3, by mohla zmeniť starostlivosť o ľudí s celoživotnými poruchami lipidov a výrazne znížiť kardiovaskulárne riziko.
Pozrite si
Tretina všetkých úmrtí na celom svete
Svetová zdravotnícka organizácia odhaduje, že kardiovaskulárne ochorenia sú zodpovedné za približne 19,8 milióna úmrtí ročne na celom svete, čo je približne tretina všetkých úmrtí na celom svete. Zistenia naznačujú, že stratégia génovej úpravy by mohla u niektorých pacientov odstrániť potrebu denných alebo mesačných liekov na zníženie lipidov, ako sú statíny, ezetimib, inhibítory proproteín konvertázy subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9) alebo látky zamerané na triglyceridy.
Mierne vedľajšie reakcie
Bezpečnostné údaje z tejto fázy 1 štúdie sú zatiaľ uspokojujúce, hoci výskumníci zdôraznili, že bude nevyhnutné dlhšie sledovanie. Traja účastníci mali mierne reakcie súvisiace s infúziou vrátane bolesti chrbta a nevoľnosti, ktoré ustúpili štandardnou liečbou. Jeden účastník, u ktorého sa pri skríningu zvýšili pečeňové enzýmy, vykazoval po liečbe dočasné ďalšie zvýšenie pečeňových enzýmov. Táto abnormalita pretrvávala niekoľko dní a potom sa vrátila do normálu bez špecifického zásahu. Doteraz sa u žiadneho z účastníkov nepozorovali žiadne dlhodobé ani závažné bezpečnostné obavy a intenzívne monitorovanie bezpečnosti pokračuje.
Jednorazová terapia vs. lieky
Trvalá zmena DNA, ktorá je vlastná technológii CRISPR-Cas9, znamená, že regulačné orgány vyžadujú dlhšie sledovanie. FDA v súčasnosti odporúča až 15 rokov bezpečnostného pozorovania jednotlivcov, ktorí dostávajú terapie na úpravu genómu. „Dodržiavanie terapie na zníženie cholesterolu je jednou z najväčších výziev v prevencii srdcových ochorení,“ povedal Dr. Steven E. Nissen, FAHA, spoluautor štúdie a hlavný akademický pracovník Inštitútu srdca, ciev a hrudníka kliniky v Clevelande.
Poznamenal, že mnohí pacienti prestanú užívať lieky na cholesterol v priebehu prvého roka od predpisovania, a to často z dôvodu vedľajších účinkov, únavy z liečby alebo nepochopenia rizika. Naznačil, že vyhliadka na jednorazovú infúziu s trvalými účinkami na zníženie lipidov by mohla predstavovať významný klinický pokrok.
Ďalším kontextom potenciálu tejto terapie je veľmi veľká globálna záťaž dyslipidémie (vysokého cholesterolu). Vysoký cholesterol je hlavným modifikovateľným rizikovým faktorom infarktu a mozgovej príhody. V reakcii na túto záťaž spustila Americká kardiologická asociácia iniciatívu Lower Your LDL Cholesterol Now™, trojročnú národnú kampaň na pomoc pacientom po infarkte a mozgovej príhode, aby došlo k pochopeniu LDL cholesterolu, zlepšeniu prístupu k testovaniu a podpore dodržiavania liečby.
Štúdia fázy 2
Výskumníci zdôraznili, že súčasná štúdia zostáva skorou štúdiou fázy 1 s niekoľkými dôležitými obmedzeniami. Veľkosť vzorky bola malá a prevažne mužská, čo obmedzuje možnosť zovšeobecniť zistenia na ženy alebo širšie populácie. Všetci účastníci boli dospelí z Austrálie, Nového Zélandu a zo Spojeného kráľovstva, takže reakcie ľudí z iných regiónov alebo etnických skupín zostávajú neznáme. Kohorta zahŕňala aj pacientov s rôznymi poruchami lipidov od rôznych foriem familiárnej hypercholesterolémie až po izolovanú hypertriglyceridémiu, čo komplikuje interpretáciu účinkov liečby v ktorejkoľvek jednotlivej diagnostickej skupine. Budú preto potrebné rozsiahlejšie štúdie fázy 2, ktoré zahŕňajú rôznorodejších účastníkov, aby sa charakterizovala účinnosť a bezpečnosť u rôznych typov pacientov a aby sa preskúmali účinky na klinické kardiovaskulárne výsledky, ako je infarkt myokardu a mozgová príhoda.
Štúdie fázy 2 sú už naplánované na koniec roka 2025 alebo začiatok roka 2026 a zamerajú sa na širšie populácie pacientov, predĺžené sledovanie a kardiovaskulárne výsledky.
Zdroj: WIRED, LabMate Online
(LDS)
