Slovensko je krajina s najvyšším výskytom alkaptonúrie na svete, najmä v oblasti Oravy a Kysúc.
Richard Imrich z Biomedicínskeho centra SAV. Zdroj: Akadémia, Martin Bystriansky, SAV
Začiatkom marca získal vedec a lekár Richard Imrich z Biomedicínskeho centra SAV, v. v. i., cenu Krištáľové krídlo v kategórii Medicína a veda. Aj vďaka jeho úsiliu majú od roku 2022 slovenskí pacienti trpiaci vzácnym ochorením alkaptonúria k dispozícii účinnú liečbu v podobe lieku nitizinón. Na Slovensku je najvyšší výskyt alkaptonúrie na svete.
Rozhovor s docentom Imrichom o ochorení a vývoji lieku prináša Akadémia/Správy SAV – časopis Slovenskej akadémie vied.
Vývoj lieku a jeho dosah
Vývoj lieku na toto zriedkavé geneticky podmienené metabolické ochorenie prebiehal ako medzinárodný výskum, na Slovensku sa uskutočnila jeho vývojová fáza. Ako to vyzeralo v praxi?
Výskumná časť sa uskutočnila ešte v osemdesiatych rokoch minulého storočia vo Švédsku a v Spojenom kráľovstve. Vývoj alebo testovanie lieku v klinickej praxi v tomto prípade znamenalo vytvorenie vhodnej dávkovacej schémy a testovanie, či je liek bezpečný a či má predpokladaný účinok. Je s tým spojený aj vývoj klinických parametrov, ktoré je potrebné u pacienta sledovať, aby vôbec bolo možné stanoviť, či liek účinkuje. Pri bežných ochoreniach sú tieto parametre dobre rozpracované, ale pri vzácnych ochoreniach, ako je alkaptonúria, je to vždy veľký problém. Spolu s britskými kolegami sme vytvorili špecifický klinický index AKUSSI – ukazovateľ klinickej aktivity –, ktorý stále prehodnocujeme. Napríklad minulý rok sme vydali článok, v ktorom upravujeme toto skóre.
Ako dlho bude ešte potrebné sledovať výsledky štúdie?
Potrvá to minimálne desať rokov. Postup ochorenia je veľmi pomalý a niektoré parametre je potrebné upravovať až po rokoch, takmer po dekáde. Momentálne prebiehajú ďalšie analýzy dát vygenerovaných v štúdii SONIA2, ktorá trvala štyri roky. Ide o rôzne aspekty, ako je napríklad sledovanie progresie kĺbového a kostného postihnutia, aký vplyv má liek na kostnú denzitu (množstvo kostnej hmoty, pozn. red.) a akým spôsobom je ovplyvnená samotná metabolická dráha tyrozínu. V nasledujúcich rokoch sa bude sledovať, aké faktory vplývajú na to, že u niekoho dôjde k rozvoju nežiaducich účinkov, s ktorými sme, samozrejme, rátali, a ako ich minimalizovať. Lekárom totiž potrebujeme poskytnúť relevantné dáta. Aby reumatológ alebo metabolický lekár vedel pacienta viesť počas liečby.
Kedy a za akých okolností ste sa do výskumu zapojili?
Hlavý spúšťač spolupráce bol fakt, že na Slovensku máme najviac týchto pacientov a bola tu aj historicky silná tradícia výskumu alkaptonúrie. Ak nerátam nestorov reumatológie, ako boli profesori Siťaj, Červeňanský a Urbánek, v deväťdesiatych rokoch robil profesor Sršeň v Martine genetický výskum, na základe ktorého bol osekvenovaný zmutovaný gén pre enzým HGD. Po smrti profesora Sršňa nastalo isté vákuum. V roku 2011 nás kontaktovali kolegovia zo Spojeného kráľovstva, či by sme nemali záujem vstúpiť do projektu, ktorý plánovali podať v rámci 7. rámcového programu Európskej komisie. My sme súhlasili, projekt bol úspešný a v novembri 2011 sme už mali v Piešťanoch prvé stretnutie pre konzorcium DevelopAKUre.
Richard Imrich s ocenením Krištáľové krídlo. Zdroj: Krištáľové krídlo
Alkaptonúria na Slovensku
Aké sú symptómy alkaptonúrie?
Prvým príznakom je moč, ktorý už po niekoľkých minútach na vzduchu stmavne. Pozorná mama si to všimne u dieťaťa už na plienke, má odtieň tmavej čokolády. Ďalším príznakom je tmavý pot viditeľný na bielej bielizni. Až okolo dvadsiatky-tridsiatky sa začína zrýchľovať postihnutie kĺbov. Zmeny vidno na očných bielkach, tmavé sfarbenie chrupavky presvitajúce cez kožu začína byť viditeľné aj na ušniciach, pretože chrupavkové časti kostí sú už impregnované pigmentom, aj keď zatiaľ ešte nebolia. Práve okolo tridsiatky začínajú byť chrupavky krehké a bolestivé. Osobne tento proces prirovnávam k impregnácii trička – keď v ňom vojdete do mora, po jeho vysušení sa pôvodne elastické tričko stane účinkom soli tvrdým a začne byť lámavé. Pacienti trpia už v tomto veku ruptúrami šliach a zlomeninami. Postihnutie kĺbov napreduje a okolo päťdesiatky-šesťdesiatky boli pacienti odkázaní už len na výmenu rozpadnutých kĺbov. Poškodený nie je iba pohybový systém, ale aj iné orgánové systémy, najčastejšie srdce a predovšetkým jeho chlopňový aparát. Veľká časť pacientov preto umiera v dôsledku postihnutia chlopní, keď im zlyháva srdce.
Slovensko je krajina s najvyšším výskytom alkaptonúrie, najmä v oblasti Oravy a Kysúc. Čo je príčinou vzniku ochorenia?
Alkaptonúria je dedičné ochorenie spôsobené rôznymi defektmi na géne GHO. Mutácia v tomto géne spôsobí, že organizmus nevie metabolizovať aminokyseliny tyrozín a fenylalanín. Ide tu o autozómovo recesívny typ dedičnosti, čo znamená, že chybný gén majú obaja rodičia, ktorí sú síce zvyčajne bezpríznakoví, ale sú nositeľmi ochorenia. V prípade takejto dvojice existuje 25-percentná šanca, že budú mať dieťa s touto chorobou. Vo svetovej populácii sa vyskytuje alkaptonúria s prevalenciou 1 : 100 000 – 1 : 1 000 000, no na Slovensku má najvyššiu prevalenciu na svete, odhaduje sa až na 1 : 19 000.
„Na Slovensku máme týchto mutácií viac ako dvadsať, pričom tých, ktoré sa spontánne objavia vo svete, býva rádovo päť-šesť. Zatiaľ si to nevieme vysvetliť.“
O pôvode ochorenia
Prečo práve Slovensko a nie ostrovné štáty?
V genetike sa používa termín genetický izolát, čo znamená, že ide o oblasti, ktoré majú pomerne malý kontakt s väčšinovou populáciou. Čo sa týka alkaptonúrie, jedným z hotspotov je aj ostrov, na ktorom leží Dominikánska republika. Ak sa v takejto populácii vyskytne zmutovaný gén, respektíve dôjde k jeho spontánnemu výskytu, rozšíri sa a bude vykazovať na danom území veľkú prevalenciu. To isté sa deje aj v Jordánsku a v indickom Tamile, kde sú lokálne genetické izoláty podobné nášmu severnému Slovensku.
Pri pohľade na mapu sa zdá, že miesta výskytu alkaptonúrie sú po svete len tak náhodne rozhodené. Ako je to možné?
Pri takýchto raritných ochoreniach je spontánny vznik mutácií do istej miery otázka náhody. Môžeme len uvažovať, či boli príčinou zakonzervovania danej mutácie v geograficky malej lokalite blízke príbuzenské zväzky, ktoré sa v týchto oblastiach kedysi diali. Vypátrať tieto faktory je dnes už veľmi ťažké.
Naša kolegyňa doktorka Zaťková (genetička Mgr. Andrea Zaťková, PhD., z Ústavu klinického a translačného výskumu BMC SAV, v. v. i.) dlhé roky mapovala tieto mutácie a zistila, že na Slovensku ich máme viac ako dvadsať, pričom tých, ktoré sa spontánne objavia vo svete, býva rádovo päť-šesť. Zatiaľ si to nevieme vysvetliť.
Možno historicky označiť vznik tejto choroby?
Prvý, kto v západnej literatúre opísal prejavy alkaptonúrie, bol pred vyše sto rokmi britský lekár sir Archibald Garrod, priekopník v oblasti vrodených porúch metabolizmu. Jedného dňa k nemu prišla matka s dieťaťom, u ktorého si všimla tmavý moč. Pôvodne sa myslelo, že ide o infekciu. Z anamnézy však vyplynulo, že matka a otec dieťaťa sú blízka rodina. V tom čase už boli relatívne dobre známe Mendelove zákony dedičnosti a doktorovi Garrodovi napadlo, že by to mohlo spolu súvisieť. Takto sa stala práve alkaptonúria prvým opísaným dedičným ochorením v moderných dejinách medicíny.
Keď sa spätne pátralo v histórii, známky poškodenia kostí a depozity ochronózy (pigmentácia spojivových tkanív, v tomto prípade čierne sfarbenie kostí, pozn. red.) sa objavili už pri egyptských múmiách. Takže ľudstvo s týmto metabolickým ochorením žije minimálne niekoľko storočí.
Richard Imrich z Biomedicínskeho centra SAV. Zdroj: Akadémia, Martin Bystriansky, SAV
O liečbe nitizinónom
Ako by sa dal opísať účinok lieku nitizinón? Zastaví progres tohto genetického ochorenia alebo dochádza aj k samotnej liečbe?
Štyri roky sú zatiaľ relatívne krátky čas na to, aby sme videli, či dochádza k regenerácii chrupaviek. Predpokladáme, že u starších pacientov je už prakticky nemožné zvrátiť stav, keď je kĺb prakticky rozpadnutý. Ale v generácii medzi dvadsiatkou a štyridsiatkou je šanca relatívne veľká. Aj keď treba povedať, že v tomto prípade ide o bradytrofické tkanivá, teda tkanivá, pri ktorých nastáva regenerácia veľmi pomaly. Podobne ako v prípade osteoartrózy, čo je bežné degeneratívne poškodenie kĺbov, začína sa aj tu ochorenie relatívne skoro. Niekedy už aj športovci na konci svojej kariéry majú tak veľmi poškodené chrupavky, že regenerácia ide veľmi ťažko. Vieme minimálne to, že liečba zastaví progresiu ochorenia.
Čo sa týka zvrátenia stavu, tam zatiaľ vidíme pozitívne účinky na bielkach očí a ušniciach, kde sa pigmentácia stráca. V budúcnosti to teda bude skôr preventívna liečba.
Vieme minimálne to, že liečba zastaví progresiu ochorenia.
Je liečba možná aj u detí?
Práve chystáme s britskými kolegami pediatrickú štúdiu, ktorá by mala dať odpoveď na otázku, kedy najneskôr bude potrebné začať liečbu, aby sme predišli spomínaným poškodeniam. Keďže ide o ochorenie, ktoré ovplyvňuje spôsob, ako telo rozkladá bielkoviny, vzniká tu iný problém – liek zablokuje metabolickú dráhu ešte pred tým, než vznikne toxický metabolit, ale zároveň sa zvýši bežná aminokyselina tyrozín. U detí je predpoklad, že vysoká hladina tyrozínu by mohla spôsobiť poruchu vývoja centrálneho nervového systému. Je preto potrebné určiť vhodnú vekovú hranicu, keď bude užívanie liekov bezpečné. Momentálne je liečba možná od 18 rokov.
Na začiatku príbehu liečby choroby čiernych kostí stojí aj britský podnikateľ Nick Sireau. V roku 2000 diagnostikovali alkaptonúriu prvému synovi, neskôr aj druhému. V snahe pomôcť im loboval dovtedy, kým sa nerozbehol klinický výskum lieku nitizinón.
Je to častý scenár, že malý osobný príbeh dokáže spustiť veľký výskum?
V Európskej únii a Spojených štátoch je od deväťdesiatych rokov silná podpora vývoja liekov na vzácne ochorenia. No na druhej strane barikády naozaj takmer vždy stojí niekto, kto má osobnú skúsenosť alebo zastupuje pacientsku organizáciu. Tak to bolo aj v prípade Nicka, ktorý založil AKU Society UK a vytvoril natoľko silný lobistický tlak, že sa podarilo vytvoriť centrum pre toto ochorenie v Liverpoole. Podarilo sa im presadiť aj úhradu liekov v Anglicku.
Takýchto chorôb sú však stovky, tisíce. Väčšina vzácnych ochorení sa vyskytuje už v detskom veku a väčšina z nich je aj smrteľná. V prípade alkaptonúrie je to iné. Aj keď ide o ochorenie, ktoré spôsobuje invaliditu, je dlho bezpríznakové a v princípe nie je život ohrozujúce. Takže tlak bol dlhé desaťročia o čosi menší. Existuje však jedno príbuzné metabolické ochorenie, hypertyrozinémia typu 1, kde vzniká ešte toxickejší metabolit a neliečené detičky do niekoľkých mesiacov od narodenia umierajú. A práve pre ne v deväťdesiatych rokoch po prvý raz skúšali nitizinón a ten zaúčinkoval. Pokiaľ nerátame štúdiu nitizinónu americkou pediatričkou Wendy Intronovou z Národných inštitútov zdravia (National Institutes of Health) z roku 2005, ktorá pre rôzne faktory nebola úspešná, ďalších dvadsať rokov sa nenašiel impulz, aby sa naštartoval výskum pre alkaptonurikov.
Klinický výskum trval roky. Podarilo sa Nickovi Sireauovi získať liečbu pre synov včas?
Nick im už v tom čase za vlastné peniaze hradil liečbu nitizinónom na vlastné riziko. V tomto bola konkrétne v Anglicku trochu odlišná situácia. Už na začiatku klinickej štúdie sa im podarilo na výnimku prelobovať uhrádzanie lieku. Ale len v Anglicku; v Škótsku či vo Walese už nie. Aj preto mali napokon nedostatok neliečených pacientov na zaradenie do štúdie. Na rozdiel od nás, kde sa podarilo zohnať viac ako 60 pacientov.
Ilustračný obrázok kosti. Zdroj: iStock
Liečba na Slovensku
Zo strany slovenských pacientov však nebol záujem až taký vysoký, keď sa dozvedeli, že by mohli byť zaradení do skupiny s placebom.
V roku 2011, ešte s profesorom Rovenským, sa vytiahli z archívu zoznamy pacientov od profesora Sršňa, ale väčšina týchto kontaktov z deväťdesiatych rokov už bola neaktuálna. Vtedy pán profesor spravil naozaj veľkú osvetu, objavili sa desiatky článkov v médiách o tom, že sa ide spustiť táto štúdia. Obvolávali sme jedného pacienta za druhým a napokon sa nám asi zo sto aktívnych pacientov podarilo získať ledva 35. Niektorí z nich však boli sklamaní, že boli náhodne určení do neliečenej skupiny, a zo štúdie vystúpili. Na čo má, samozrejme, každý právo. Bolo našou úlohou presvedčiť ich, že to má svoj význam pre všetkých pacientov. Preto sme rozhodili siete aj do ďalších krajín. Klinické štúdie napokon prebiehali na troch miestach – v Liverpoole, Paríži a u nás v Piešťanoch, kde sa na štúdii zúčastnili aj pacienti z Poľska, Maďarska, Rakúska, Nemecka, dokonca skupina pacientov prišla aj z Jordánska.
Podľa Slovenskej aliancie zriedkavých chorôb už patrí alkaptonúria medzi 23 chorôb, ktoré sa u nás testujú u novorodencov zo suchej kvapky krvi, čo je dobrá správa pre skorú diagnostiku tohto ochorenia.
Áno, to je veľmi pozitívne. Problém nízkeho záchytu bol doteraz aj z dôvodu nízkeho povedomia medzi pediatrami. Väčšina z nich síce o tomto ochorení vedela, ale pokiaľ mama nespomenula, že má nejaké podozrenie, veľa detičiek prepadávalo cez záchytné sito. Druhý problém bol v tom, že ochorenie je dlho bezpríznakové. Až keď nastali v dospelosti problémy, nasadili sa vysoké dávky vitamínu C, odporučila sa fyzioterapia. Keďže neexistovala účinná liečba, pacienti ani nechodili k metabolickému špecialistovi.
Napriek všetkému bolo Slovensko poslednou krajinou v Európe, ktorá liek nitizinón schválila. Prečo?
Táto skutočnosť bola smutná z viacerých pohľadov. Pacienti ostali po skončení štúdie viac ako dva roky bez liečby, čo veľmi zle znášali. Písali sme žiadosti o udelenie výnimky na ministerstvo zdravotníctva a do zdravotnej poisťovne. Ministerstvo s tým nemalo problém a poisťovňa uhradila liečbu len niektorým pacientom. Po schválení lieku Európskou liekovou agentúrou napokon poisťovňa úhradu nechcela schváliť vôbec nikomu. Nakoniec sme v mene NÚRCH museli podať žiadosť na kategorizačnú komisiu, ktorú Ministerstvo zdravotníctva SR napokon schválilo a od septembra minulého roka poisťovňa liek už plne uhrádza.
Čomu sa vedec venuje teraz?
Štúdie sú uzavreté, liek schválený, pacienti sa liečia. Na čom pracujete teraz?
Momentálne sa zaoberáme rozvojom nežiaducich účinkov lieku nitizinón. Tým, že zablokuje metabolickú dráhu pred defektom, zvýši sa spätne koncentrácia aminokyseliny tyrozín. Pri jeho vysokej koncentrácii sa vytvárajú kryštáliky v očnej rohovke a koži, ktoré začnú svrbieť a iritovať oko. Kým problém neustúpi, je nutné liečbu prerušiť. Dnes už vieme, že tento jav vzniká v dôsledku kombinácie príjmu proteínov a lieku. Preto musia pacienti počas liečby dodržiavať nízkoproteínovú diétu a kalorický príjem doháňať sacharidmi a tukmi, čo vedie k priberaniu a úbytku svalov. Preto sme si podali žiadosť na APVV projekt, v rámci ktorého by sme chceli skúsiť pacientom podávať suplementy vo forme práškových proteínov. Tie by im pomohli nahradiť prísun potrebných aminokyselín.
Venujete sa hudbe. Začiatkom roka ste so svojou skupinou Nylon Union vydali už štvrtý album pod názvom Words And Waves.
Ešte v deväťdesiatych rokoch som pôsobil v kapele This is Kevin, čo bola jedna z prvých slovenských elektronických kapiel. Ako čerstvý doktorand na Ústave experimentálnej endokrinológie SAV v roku 2001 som cez týždeň písal publikácie a po víkendoch sme chodili s kapelou po koncertoch. Bolo to ozaj hektické obdobie. Dlhé roky som hudbu riešil skôr „korešpondenčne“, keďže dnes už má hádam každý domáce nahrávacie štúdio. Ale po skončení môjho pôsobenia v NÚRCH v Piešťanoch v júni minulého roka som mal konečne viac času, a tak som nahral najnovší album. A som až prekvapený, ako sa mu vo svete darí. Oslovilo nás dokonca aj najslávnejšie alternatívne rádio KEXP v Seattli, čo je veľká pocta, keďže naša hudba patrí do úzkeho žánru.
Zdroj: Časopis Akadémia
Autor: Stanislava Longauerová, SAV
(JM)
