Finalista ESET Science Award vyvíja nové diagnostické metódy tuberkulózy a skúma prenos a pôvod jej rezistentných kmeňov.
Matúš Dohál identifikoval nové genetické mutácie tuberkulózy rezistentné proti kľúčovým liekom. Zdroj: Linda Kisková Bohušová
- prečo má Česko dvojnásobne viac pacientov s tuberkulózou ako Slovensko,
- aké sú rozdiely medzi príznakmi chrípky a tuberkulózy,
- čo je rezistentná forma tuberkulózy,
- čo je podstatou nových diagnostických metód, ktoré Matúš Dohál vyvíja,
- čo sa deje, keď sa baktérie spôsobujúce tuberkulózu dostanú aj do iných orgánov,
- čo je latentná forma tuberkulózy a prečo je ňou nakazená zhruba tretina svetovej populácie,
- po akom čase od neliečenia ochorenia nastáva smrť,
- prečo sa tuberkulóza stáva rezistentnou proti liečivám,
- v čom sú súčasné metódy diagnostiky nepostačujúce.
Vedeli ste, že Slovensko je jednou z najúspešnejších krajín v liečbe tuberkulózy? Toto závažné ochorenie postihuje predovšetkým pľúca, ale môže sa rozšíriť aj do lymfatických uzlín, kože, kostí, kĺbov, obličiek, chrbtice, mozgu a iných častí tela. Od roku 2012 už nie je povinné očkovanie proti tomuto ochoreniu, očkujú sa len takzvané rizikové skupiny.
Podľa údajov Národného centra zdravotníckych informácií došlo v posledných dvoch rokoch k nárastu prípadov s tuberkulózou. Najvyšší výskyt ochorenia bol u detí, najmä na východe Slovenska. V roku 2023 podľa Národného registra tuberkulózy nahlásili v porovnaní s predchádzajúcim rokom o 66 prípadov viac, pričom išlo o najviac prípadov ochorenia v posledných piatich rokoch.
Výskumník Matúš Dohál z Martinského centra pre biomedicínu Jesseniovej lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Martine identifikoval nové genetické mutácie asociované s rezistenciou proti kľúčovým liekom prvej línie na tuberkulózu. Tieto mutácie zahrnuli aj do katalógu Svetovej zdravotníckej organizácie, čo pomáha pri efektívnej diagnostike a liečbe. Spolu s tímom identifikovali prvé prípady rezistencie na novogeneračné antituberkulotiká na Slovensku a v Česku.
Pacienti nemajú záujem o vyšetrenie
Slovensko je v liečbe tuberkulózy najúspešnejšie, Česko má napríklad dvojnásobok pacientov s týmto ochorením. Ako si to vysvetľujete?
Liečba pacientov by mala byť v oboch krajinách rovnaká, doktori im nasadia štvorkombináciu základných antibiotík počas dvoch mesiacov, následne užívajú dvojkombináciu antibiotík ďalšie štyri mesiace. Vo všeobecnosti základná liečba tuberkulózy trvá pol roka, takže je to pre pacientov veľmi náročné. V tomto prípade však ide o citlivé formy, pri ktorých pacienti ešte nemajú rozvinutú rezistenciu proti antibiotikám. Úspešnosť liečby súvisí aj s tým, že na Slovensku nemáme veľa rezistentných kmeňov, pričom v Česku majú mnohonásobne viac pacientov s rezistentnou formou tuberkulózy, ktoré sa liečia horšie a menej úspešne. Krajiny s menším počtom rezistentných pacientov majú vyššiu úspešnosť liečby a naopak. Samotná rezistentná tuberkulóza je veľmi ťažko liečiteľná. Na porovnanie úspešnosť liečby na Slovensku je na úrovni takmer 90 percent a v Česku sa pohybuje okolo 62,5 percenta.
Čo je rezistentná forma tuberkulózy?
Ide o formu, na ktorú bežné liečivá nezaberajú. Mykobaktérie, ktoré spôsobujú tuberkulózu, veľmi rýchlo mutujú a menia svoj genóm, vďaka čomu sa prispôsobia samotnej liečbe tak, aby bola neúspešná. Preto sa pacientom podávajú v jednej dávke až štyri rôzne antibiotiká, aby sa čo najskôr eradikovali mykobaktérie, ešte pred tým, ako stihnú zmutovať a vyvinúť si rezistenciu, a aby sa eliminovali baktérie v rôznych rastových fázach. Snažíme sa tak podchytiť čas, keď sú baktérie schopné zmeniť svoj genóm a stávajú sa rezistentnými. Pacienti sú neskôr prepustení do domácej liečby, pričom niektorí z nich ju nedodržiavajú. Preto sa u nich rozvinú závažnejšie formy tuberkulózy, ktoré sú vo väčšine prípadov rezistentné proti antibiotikám. Mykobaktérie si totiž veľmi dobre pamätajú, podobne ako iné baktérie, ktorým antibiotikám boli v minulosti vystavené, a keď pacient nedodržiaval liečbu, už nie je účinná.
Je bežné, že pacienti nedodržiavajú liečbu v domácom prostredí?
Áno, súvisí to so skupinami, ktoré sú na Slovensku diagnostikované. Tuberkulózu väčšinou označujeme za ochorenie chudoby, to však neznamená, že nemôže postihnúť kohokoľvek z nás. Väčšina pacientov je však z marginalizovaných rómskych komunít alebo sú to ľudia bez domova či migranti z krajín tretieho sveta. Títo pacienti si mnohokrát ani len neuvedomujú riziká samotného ochorenia. Keď im ustúpia symptómy a sú prepustení z nemocnice, mali by ešte niekoľko mesiacov užívať antibiotiká. Oni to však väčšinou nedodržiavajú. Lenže k úspešnému vyliečeniu pacienta je nevyhnutné usmrtiť všetky baktérie spôsobujúce ochorenie pre vysoké riziko recidívy a rozvoj rezistencie. Často sa však práve najohrozenejší pacienti nechcú liečiť a zbystria až vtedy, keď majú závažnejšie príznaky.
Mykobaktérie, ktoré spôsobujú tuberkulózu, veľmi rýchlo mutujú a menia svoj genóm, vďaka čomu sa prispôsobia samotnej liečbe tak, aby bola neúspešná. Zdroj: iStock.com/Anastasia Dobrusina
Je náročné podchytiť pacientov z tohto špecifického prostredia?
Áno, presne preto má Slovensko relatívne veľa pacientov. V Česku spôsobila nárast pacientov s tuberkulózou migrácia z Ukrajiny. U nás sú najväčším ohniskom nákazy spomínané marginalizované rómske komunity. Problémom je, že pod jednou strechou žijú desiatky ľudí, a ak má jeden z domácnosti tuberkulózu, veľmi rýchlo ju prenesie na ostatné osoby. Samozrejme, robila sa tu viac ráz aj osveta, v rámci ktorej sa rómske komunity boli pozrieť aj do diagnostických centier či centier na liečbu tuberkulózy, aby im boli odprezentované riziká ochorenia. Dokonca aj v prípade vysokého podozrenia na prebiehajúcu tuberkulózu je veľmi náročné týchto pacientov presvedčiť, aby prišli na vyšetrenie.
Deti môžu upadnúť do kómy
Bežnými príznakmi tuberkulózy sú kašeľ, dýchavičnosť, únava či bolesť hrudníka. Tieto príznaky však máme úplne bežne počas chrípky. Kedy by sme mali spozornieť a navštíviť doktora?
Pacient si veľakrát ani neuvedomuje, že by mohol mať tuberkulózu. Ochorenie sa prejavuje nočným potením, slabosťou tela, horúčkami, neskôr aj neutíchajúcim kašľom. Každý jeden dlhotrvajúci kašeľ, dlhší ako dva týždne, by mal byť vyšetrený, či nejde o tuberkulózu. Samozrejme, ak netrpíte napríklad alergiami či astmou, mali by ste spozornieť. Neskôr pacienti môžu vykašliavať krv, vtedy už ide o pokročilejšie štádium. Pacienti neraz umierajú na to, že sa zadusia a nemajú možnosť dýchať. Navyše doktor by sa mal pýtať aj na to, či ste neboli v zahraničí, v krajinách, kde je tuberkulóza rozšírená, čo môže byť tiež určitou výstrahou.
Ako dlho trvá, kým sa nakazíme týmto ochorením?
Pri tuberkulóze nie je prenos taký rýchly ako napríklad pri covide. Aby ste sa nakazili tuberkulózou, museli by ste byť s pacientom minimálne niekoľko hodín až dní.
V čom spočíva diagnostika tuberkulózy?
Tuberkulózu môžeme diagnostikovať zo spúta, teda hlienovitého sekrétu, ktorý pacient vykašle. Tento materiál v laboratóriu zafarbia špeciálnou farbou a pod mikroskopom pozorujú, či sa v ňom nenachádzajú mykobaktérie, ktoré vyzerajú ako tyčinky. Ak sa tam nachádzajú, už vieme, že pravdepodobne ide o tuberkulózu. Ďalej sa robí aj kultivačné vyšetrenie ktorého pozitívny výsledok potvrdzuje prebiehajúcu infekciu. Bežné baktérie rastú veľmi rýchlo, mykobaktérie, naopak, pomaly. Preto môžeme vidieť výsledky vyšetrenia až po niekoľkých týždňoch či mesiacoch. Existujú aj novšie diagnostické metódy na báze molekulárnej biológie, ktoré sú rýchlejšie, lenže drahšie.
Využívame tieto novšie metódy diagnostiky aj na Slovensku?
Áno, väčšinou ide o metódy na princípe PCR, ktoré odhalia výsledky v skutočnom čase, podobne ako pri diagnostike koronavírusu. Kombinujeme ich však aj s klasickými metódami, ktoré som spomínal. Síce nemáme všetky najnovšie metódy na Slovensku k dispozícii, ale časom sa k nám určite dostanú.
Tuberkulózu spôsobuje baktéria, ktorú vdýchneme. Tá postihuje najmä dýchaciu sústavu, ale môže sa dostať aj do krvi a infikovať akýkoľvek orgán. Ako sa baktéria prejavuje v týchto ostatných orgánoch?
Dominantná je pľúcna forma tuberkulózy, keď sa baktéria dostane práve do pľúc. No napríklad deťom, ktoré majú oslabený imunitný systém, sa rýchlejšie dostanú tieto baktérie z pľúc do krvného obehu, a tak sa šíria do akéhokoľvek orgánu. Ide o diseminovanú formu tuberkulózy, ktorá je rozšírená po celom tele. Zároveň deťom tieto baktérie rýchlejšie napádajú mozog a centrálny nervový systém, kde spôsobujú tuberkulózne meningitídy. Veľakrát ide o neliečiteľné stavy, počas ktorých upadajú do kómy a pri neskorej diagnostike je úmrtnosť až 50 percent. Tieto baktérie napádajú napríklad kosti, čo spôsobuje pacientom veľké bolesti končatín, vyskytujú sa napríklad aj v črevách, takže pacienti majú tráviace ťažkosti. Najčastejšie však napádajú pľúca.
„Deťom baktérie spôsobujúce tuberkulózu rýchlejšie napádajú mozog a centrálny nervový systém, kde spôsobujú tuberkulózne meningitídy. Veľakrát ide o neliečiteľné stavy, počas ktorých upadajú do kómy a pri neskorej diagnostike je úmrtnosť až 50 percent.“
Ktorých vekových skupín sa toto ochorenie najviac týka?
Zaujímavosťou je, že v roku 2023 až 40 percent spomedzi všetkých pacientov s tuberkulózou tvorili deti. Ide o najvyšší percentuálny podiel detí spomedzi všetkých prípadov v porovnaní s ostatnými európskymi krajinami. Väčšina týchto detí pochádza z rómskych komunít, kde sa ochorenie veľmi rýchlo šíri. Deti nie sú schopné vyprodukovať materiál na diagnostiku, preto musíme hľadať nové možnosti, ako im ho zistiť. U týchto pacientov sa diagnostika tuberkulózy potvrdí na základe röntgenologického nálezu, prípadne symptómov, ale výskyt baktérie nedokážeme potvrdiť, pretože u mladých pacientov je to veľmi náročné.
V roku 2023 tvorili deti až 40 percent spomedzi všetkých pacientov s tuberkulózou. Zdroj: Linda Kisková Bohušová
Pre ktoré skupiny pacientov je tuberkulóza nebezpečnejšia – deti alebo starších pacientov v dôchodkovom veku?
Starší pacienti sa funkciou imunitného systému postupne vracajú do detského veku, preto si myslím, že obe skupiny sú na toto ochorenie rovnako náchylné. Ako majú deti do piatich rokov ešte nedostatočne vyvinutý imunitný systém, starší pacienti majú imunitný systém už značne oslabený. Deti sú však najzraniteľnejšie.
Ochorenie môže mať každý jeden z nás
Čo je latentná forma tuberkulózy a prečo je ňou nakazená zhruba tretina svetovej populácie?
Ak ste boli v kontakte s pacientom s tuberkulózou, mykobaktérie vyvolávajúce tuberkulózu iba vdýchnete a putujú do pľúc. Následne ich obalia mnohé bunky imunitného systému, napríklad lymfocyty alebo makrofágy, ktoré ich uväznia a vytvoria takzvaný granulóm, vďaka čomu nedokážu spôsobovať aktívnu formu tuberkulózy. Znamená to, že nemáme symptómy, necítime sa zle alebo nevykašliavame krv, ale v tele stále máme tieto baktérie, ide teda o latentnú formu tuberkulózy. V určitých momentoch sa môže imunitný systém oslabiť, napríklad u HIV pozitívnych pacientov, a baktérie dokážu vytvárať ložiská na pľúcach, prechádzať do krvi a celého tela.
Môže sa teda stať, že sa časom táto latentná forma prejaví?
Áno, môžeme s ňou žiť celý život. Napríklad sa tuberkulózou nakazíme ako deti, neliečime ju, tak sa s nami nesie do konca života. Imunitný systém však zabraňuje, aby sa toto ochorenie aktívne prejavilo. Ak by sa u každého človeka, ktorý má latentnú formu, prejavilo toto ochorenie, zrazu by sme mali tisícky pacientov.
Dokážeme zistiť reálny počet pacientov s latentnou formou tuberkulózy?
Dokázali by sme to, ale každý jeden obyvateľ by musel ísť na testovanie. Máme totiž k dispozícii krvné testy na latentnú formu tuberkulózy, ale aby sme to zistili, museli by sme sa dať všetci otestovať.
Môžeme latentnou formou nakaziť ďalších ľudí?
Nie, pretože pacient s latentnou formou tuberkulózy sa pokladá za neinfekčného. Ak sa mu potvrdí latentná forma, ale nemá aktívne ochorenie, je prepustený domov, nemusí užívať antibiotiká a nedokáže preniesť ochorenie na ďalších ľudí.
„Tuberkulózu môžeme mať po celý zvyšok života. Nakazíme sa ňou ako deti, neliečime ju a máme ju do konca života. Imunitný systém však zabraňuje, aby sa toto ochorenie aktívne prejavilo.“
Pacienti s tuberkulózou si neuvedomujú vážnosť tohto ochorenia. V čom vidíte najväčšie problémy u tých, ktorí sa nechcú liečiť?
Bežní pacienti si uvedomujú dané riziko ochorenia a chcú sa liečiť. Vo väčšine prípadov však ide o ľudí z marginalizovaných skupín, ktorí buď odmietajú liečbu, alebo si neuvedomujú riziká ochorenia. Veľakrát je s liečbou spojených aj množstvo nežiaducich účinkov, ktoré týchto pacientov odrádzajú od dodržiavania liečby. Navyše, keďže užívajú veľké množstvo liekov, môžu sa u týchto pacientov vyskytnúť problémy s pečeňou a môžu dokonca trpieť farbosleposťou. V minulosti sa rezistentné formy tuberkulózy dokonca museli liečiť až dva roky. Dnes už WHO upravila toto obdobie na pol roka. Výhodou konvenčnej liečby je, že antibiotiká môžu užívať iba perorálne. Ak sa u nich rozvinie rezistencia, liečivo podávame intravenózne, čo si vyžaduje niekoľkomesačnú hospitalizáciu.
Pokiaľ sa čas liečby skrátil z dvoch rokov na pol roka, ide o dostatočné obdobie na vyliečenie ochorenia?
Je to dostačujúce, potvrdili to aj mnohé štúdie. Liečebný režim zahŕňa aj novogeneračné antituberkulotiká, lieky aplikované v klinickej praxi v posledných rokoch, ktoré sú veľmi účinné práve na rezistentné formy tuberkulózy. Tieto lieky by mali pacienti užívať iba v nevyhnutných prípadoch, keďže ich širšie a častejšie použitie postupne zvyšuje riziko vývoja rezistentných kmeňov. Navyše, ak pacienti nebudú dodržiavať liečebný režim, bude ich pribúdať.
Matúš Dohál skúma tuberkulózu. Zdroj: Linda Kisková Bohušová
Po akom čase od neliečenia ochorenia nastáva smrť?
Je to veľmi individuálne, ale môže to trvať aj niekoľko rokov, zhruba 50 – 70 percent neliečených pacientov umiera do piatich rokov. Nejde však vždy len o neliečených pacientov, v mnohých prípadoch sú to diagnostikovaní pacienti, ktorí istý čas dodržiavajú liečbu, ale po čase sa rozhodnú terapiu ukončiť. Takýto liečebný „cyklus“ sa môže opakovať niekoľkokrát a trvať naozaj mnoho rokov, až sa pacient dostane do štádia, keď mu niet pomoci. Dôležité je podotknúť, že u detí má ochorenie rýchlejší priebeh, najmä v prípade diseminovaných foriem a meningitíd.
Viac pacientov je v susednom štáte
Skúmate rezistentné formy tuberkulózy. Prečo sa baktérie stávajú rezistentnými proti liečivám?
Na Slovensku nemáme až tak veľa rezistentných foriem tuberkulózy v porovnaní s Českou republikou. Ako som spomínal, rezistentný kmeň baktérií musí mať impulz na to, aby sa stal rezistentným, napríklad ak pacient nedodržiava liečebný režim alebo mu zle nastavia kombináciu antibiotík. V mnohých prípadoch však samotný pacient nemôže za to, že má takúto formu ochorenia, mohol sa totižto iba nakaziť od niekoho, kto nedodržiaval liečebný režim a vypestoval si rezistentnú formu, ktorú preniesol aj na ďalších pacientov.
Čo by pomohlo tomu, aby pacienti dodržiavali liečbu?
Pacientovi, ktorý žije v chudobných pomeroch, navyše vyrastá bez edukácie, je veľmi náročné vysvetliť akékoľvek riziká ochorenia. Osvetu máme, ako som spomínal, ľudia z marginalizovaných skupín boli privedení do ústavu, kde liečia tuberkulózu, keďže bez záujmu pacientov je manažment liečby veľmi náročný. Pacienti riešia celkom iné problémy, preto si myslím, že by sme ich mali učiť aj to, aby žili v lepších hygienických podmienkach, mali zdravšiu životosprávu, čo je veľmi ťažké, pretože títo ľudia majú často problém zabezpečiť si základné životné potreby.
Problémom je aj neskorá diagnostika ochorenia. Aj WHO pomáha v chudobných krajinách tretieho sveta, kde nemajú ani len základné hygienické podmienky, ako napríklad pitnú vodu. Môžeme povedať, že aj pacienti z rómskych komunít žijú v podobných podmienkach ako chudobní ľudia v krajinách tretieho sveta. V Česku je takýchto komunít menej, preto tam nie je toľko prípadov ochorenia. Majú tam však viac ukrajinských vojnových utečencov, u ktorých je tuberkulóza vrátane rezistentných foriem celkom rozšírená.
„Pacienti z rómskych komunít žijú v podobných podmienkach ako chudobní ľudia v krajinách tretieho sveta.“
Ukrajina má teda veľa chorých na tuberkulózu?
Ukrajina patrí medzi krajiny s najvyšším výskytom tuberkulózy v Európe, navyše patrí medzi desať krajín s najvyšším výskytom rezistentných foriem. Práve z dôvodu migrácie z Ukrajiny narastá počet rezistentných prípadov v Česku.
Prečo má Ukrajina taký vysoký počet chorých na tuberkulózu?
Všeobecne mali krajiny bývalého Sovietskeho zväzu vysoký výskyt tuberkulózy. Preto si myslím, že to stále reflektuje situáciu na Ukrajine, kde je veľa pacientov s tuberkulózou. Východnejšie, smerom k Číne, sú rozšírené takzvané ázijské línie. Mycobacterium tuberculosis má niekoľko rôznych fylogenetických línií – napríklad euroamerickú či ázijskú. Ázijská línia sa prenáša oveľa rýchlejšie, rovnako aj rýchlejšie mutuje a ľahšie si vyvíja rezistenciu proti liekom. V súčasnosti to vidíme aj v Českej republike, kde práve z dôvodu migrácie má veľké množstvo pacientov ázijskú líniu ochorenia. Predpokladáme, že nediagnostikovaní pacienti s ázijskou líniou rýchlejšie prenesú ochorenie na niekoho iného, než napríklad pacienti infikovaní euroamerickou líniou.
Nové genetické mutácie ochorenia, ktoré Matúš objavil, zahrnuli aj do katalógu Svetovej zdravotníckej organizácie. Zdroj: Linda Kisková Bohušová
Prečo je práve na Ukrajine ázijská línia tuberkulózy?
Pravdepodobne to súvisí s migráciou občanov z ázijských krajín do Európy. Aj u pacientov s rezistenciou dominuje ázijská línia tuberkulózy.
Vyvíjate nové metódy diagnostiky tuberkulózy. V čom sú súčasné metódy nepostačujúce?
Deti ešte nevedia vyprodukovať materiál na potvrdenie ochorenia. V niektorých krajinách sa využívajú metódy diagnostiky zo stolice. Mykobaktérie sú totiž špecifické tým, že dokážu prežiť aj v žalúdočných kyselinách, takže ich môžeme vylúčiť stolicou. Predpokladáme, že ak má dieťa tuberkulózu, DNA z baktérií by mala byť prítomná aj v stolici. Preto sa snažíme vyvinúť novú diagnostickú metódu zo stolice, ktorá by bola citlivejšia, ale aj menej finančne náročná. Momentálne spolupracujeme s Národným ústavom detskej tuberkulózy a respiračných chorôb v Dolnom Smokovci aj s Fakultnou Thomayerovou nemocnicou v Prahe, odkiaľ k nám chodia vzorky pacientov s tuberkulózou. V súčasnosti vyhodnocujeme citlivosť tejto novej metódy v porovnaní s inými diagnostickými metódami. Naším cieľom je, aby sa táto metóda využívala aj v praxi.
Zdroje: NCZI, ESET Science Award
(RR)
