Vedci z Viedne objasnili vznik tohto ochorenia a vyvinuli nádejnú génovú terapiu.
Ilustrácia ženy s chorou pečeňou. Zdroj: iStockphoto.com
Nedostatok enzýmu glykoproteín, nazývaného alfa-1-antitrypsín, zapríčiňuje genetickú poruchu, ktorá vedie mnohokrát k vážnemu poškodeniu pľúc a pečene. Hoci v dnešnej dobe sú už dostupné terapeutické opatrenia na ochorenia spôsobeného chýbajúcim enzýmom, presné pozadie pridruženého poškodenia pečene bolo doteraz nejasné. Navyše jedinou zavedenou možnosťou liečby je len jej transplantácia.
Vedci z MedUni z Viedne charakterizovali, ako ochorenie prebieha a do akej miery ovplyvňuje nedostatok enzýmu poškodenie pečene. Zároveň prispeli ku klinickému vývoju vôbec prvej možnej liečby tohto ochorenia. Výsledky svojej práce publikovali nedávno v časopise New England Journal of Medicine a JHEP Reports.
Čo je alfa-1-antitrypsín?
Enzým alfa-1-antitrypsín je glykoproteín, ktorý sa tvorí v pečeni a krvným obehom sa dostáva do pľúc. Chráni povrch tkanív pred ich deštrukciou vlastnými proteázami (takzvané proteolytické enzýmy), ktoré sú produkované počas zápalu.
Pacienti s vrodeným deficitom alfa-1-antitrypsínu produkujú defektnú (poškodenú) verziu tohto proteínu, ktorý nie je schopný opustiť bunky pečene – hepatocyty –, a preto sa nikdy nedostane do pľúc. Akumulácia (nahromadenie) defektného typu v hepatocytoch môže spôsobiť vážne poškodenie, ktoré vedie až k fibróze a cirhóze pečene. Novoobjavený terapeutický prístup sa zameriava na inhibíciu produkcie tohto glykoproteínu.
Kto má najhoršiu prognózu?
Hoci si je veda už nejaký ten čas vedomá toho, že u pacientov s ťažkými formami deficitu alfa-1-antitrypsínu sa často vyvinie cirhóza, presné riziko tejto komplikácie doteraz nebolo možné určiť.
Súčasný výskum ukazuje, že obzvlášť ohrození sú pacienti, ktorí sú nositeľmi dvoch defektných kópií (Z kópií) alfa-1-antitrypsínového génu. Riziko vzniku cirhózy alebo fibrózy je až 20-krát vyššie v porovnaní s nenosičmi tohto génu.
Ľudia, ktorí nesú iba jednu kópiu Z génu sú náchylnejší na rozvoj cirhózy len vtedy, ak sa k nej pridružia aj iné ochorenia pečene. Pitevné štúdie naznačili, že k tomu dôjde v prípade asi jednej tretiny takýchto pacientov.
Štúdia zistila, že prítomnosť aspoň jednej dysfunkčnej kópie génu alfa-1-antitrypsínu zvyšuje riziko potreby transplantácie pečene alebo smrti v dôsledku ochorenia pečene. Vedci navyše identifikovali i ovplyvniteľné rizikové faktory a zistili, že priebeh ochorenia pečene zhoršuje obezita.
Vzorka krvi k testu na alfa-1 antitrypsín. Zdroj: iStockphoto.com
Novodobá terapeutická liečba
Odborníci skúmali účinnosť nového typu génovej terapie (fazirsiran), ktorá inhibuje produkciu alfa-1-antitrypsínu v hepatocytoch. Medzinárodný výskumný tím zistil, že táto liečba nielen znížila akumuláciu defektného alfa-1-antitrypsínu, a tým aj poškodenie pečene, ale v niektorých prípadoch dokonca zvrátila alebo zlepšila fibrózy.
„Za predpokladu, že väčšie, placebom kontrolované štúdie, potvrdia naše sľubné výsledky, v budúcnosti by mohla byť dostupná liečba pre ľudí s ťažkým deficitom alfa-1-antitrypsínu, teda u pacientov s dvoma kópiami Z génu,“ povedal Mattias Mandorfer.
„Navyše výsledky našej najnovšej štúdie naznačujú, že zníženie akumulácie defektného alfa-1-antitrypsínu by mohlo mať priaznivé účinky aj u ľudí, ktorí nesú len jednu kópiu zlého génu s pokročilým štádiom ochorenia pečene,“ dodáva Lorenz Balcar z oddelenia gastroenterológie a hepatológie.
Zdroj: MedUni, DOI: 10.1016/j.jhepr.2022.100562
(JM)
