Na začiatku 20. storočia sa britský lekár a vysokoškolský profesor Archibald E. Garrod pokúsil skĺbiť poznatky dvoch vedeckých disciplín, a to genetiky a biochémie a ich pomocou odborníkom i laikom objasniť, ako vznikajú vrodené poruchy/choroby metabolizmu (látkovej premeny).
Vďaka interdisciplinárnemu prístupu A. F. Garrod ako prvý vyslovil hypotézu, že metabolické procesy podliehajú genetickej kontrole. Poruchy metabolizmu môžu mať pre postihnutých jedincov závažné dôsledky. Zlyhávajú im určité kroky postupného radu chemických zmien, ktoré prebiehajú v ich organizmoch pri biochemických premenách chemických zlúčenín. Geniálna kombinácia genetických a biochemických poznatkov vnukla doktorovi Garrodovi myšlienku, že gény môžu dokonca ovplyvniť aj chemickú „skladbu“ jedincov. Profesor Garrod sa zameral na objasnenie podstaty štvorice geneticky podmienených metabolických chorôb, a to albinizmu, alkaptonúrie, cystinúrie a pentozúrie, ktoré popisuje v roku1909 vo svojej práci „Inborn errors of metabolism“, pričom predpokladá existenciu geneticky podmienených blokov v metabolizme.
Albinizmus, alkaptonúria a ďalšia dedičná metabolická choroba – fenylketonúria sú spôsobené zablokovaním biochemických dráh týkajúcich sa metabolizmu dvoch základných aromatických aminokyselín, a to fenylalanínu a tyrozínu, ktoré človek získava z bielkovín prijímaných potravou. Zatiaľ čo albinizmus charakterizuje neschopnosť postihnutého jedinca syntetizovať farbivo melanín, pre alkaptonúriu, cystinúriu a pentozúriu je typická spoločná vlastnosť, a to vylučovanie určitých látok do moču. Pri alkaptonúrii je to homogentizová kyselina, pri cystinúrii aminokyselina cysteín a pri pentozúrii sa do moču vylučuje cukor xylulóza. Prekvapivo, na rozdiel od alkaptonúrie a cystinúrie, nie je pentozúria z medicínskeho hľadiska závažná metabolická porucha, ktorá by si vyžadovala špeciálnu liečbu.
Čo je albinizmus a ako sa prejavuje?
Albinizmus patrí medzi dedičné choroby, a preto sa môže v jednej rodine vyskytovať hneď u niekoľkých členov. Postihuje jedincov všetkých rás a jeho typické príznaky sa prejavujú už od narodenia. Slovo „albinizmus“ pochádza z latinského slova „albus“, čo znamená biely. Zriedkavou vrodenou poruchou, akou je albinizmus, trpí podľa zdravotníckych organizácií vo svete jeden človek z 20 000 obyvateľov. Podstatou tohto ochorenia je neprítomnosť funkčného enzýmu tyrozinázy, ktorý je nevyhnutný pre tvorbu melanínu. (V dôsledku neaktívneho enzýmu tyrozináza je zablokovaná metabolická dráha, pri ktorej sa aminokyselina tyrozín mení na melanín).
Čo je vlastne melanín? Melanín je tmavo hnedý až čierny pigment, ktorý sa prirodzene vyskytuje nielen v tele človeka, ale aj u prvokov, rastlín a živočíchov. V ľudskom organizme sa tento pigment nachádza v koži, vo vlasoch a v sietnici oka. U zdravých jedincov má dôležitú úlohu – je zodpovedný za ich ochranu pred UV žiarením. U postihnutých osôb tzv. albínov, spôsobuje nedostatok melanínu nielen svetlejšie sfarbenie kože, (ktorá je oveľa citlivejšia na UV žiarenie, než je koža zdravých jedincov), ale aj blond až bielo sfarbené vlasy a ochlpenie. Keďže albíni nemajú v dúhovke nijaký pigment, ich oči sú červeno sfarbené, čo je spôsobené presvitaním drobných krvných cievok. Albíni sú citliví na svetlo, t. j. svetloplachí. Preto sa musia vyhýbať priamemu slnku a nosiť slnečné okuliare. Napriek pokrokom súčasnej medicíny, účinná terapia albinizmu žiaľ neexistuje. Ľudia postihnutí albinizmom môžu však žiť dlho a viac-menej zdravo, rovnako ako ktokoľvek iný. Najväčšie nebezpečenstvo pre albínov predstavuje vysoké riziko ochorenia na rakovinu kože, ktorá sa u týchto jedincov vyvíja oveľa ľahšie a rýchlejšie ako u dostatočne pigmentovaných jedincov.
Albinizmus patrí medzi vrodené tzv. autozomálne recesívne choroby, čo znamená, že sa prejaví iba v prípade, keď dieťa získa od obidvoch svojich rodičov recesívne alely (t. j. mutantné/nefunkčné formy génu zodpovedného za syntézu melanínu). Ak dieťa zdedí od jedného rodiča dominantnú alelu zodpovednú za normálnu syntézu melanínu a od druhého mutantnú – recesívnu alelu, bude zdravé a ochorenie sa u neho vôbec neprejaví. Avšak ako prenášač/prenášačka tejto choroby (presnejšie, tejto mutantnej alely) predstavuje riziko pre svojich potomkov, ak sa spojí v manželskom zväzku s rovnakým prenášačom/prenášačkou.
Aký dopad má albinizmus na zvieratá?
Je albinizmus len nechcenou „výsadou“ človeka? Ak hľadáme melanín u iných živých organizmov, potom melanín nájdeme v perí vtákov, v kostre hmyzu, v pokožke plazov, koži a srsti zvierat a podobne. Ak im chýba, aj v živočíšnej ríši sa objavujú albíni. Albinizmus je často sprevádzaný poruchou videnia, ktorá vzniká v dôsledku poruchy nervového prepojenia medzi okom a mozgom. Ak sa niektoré voľne žijúce zviera narodí ako albín, je často „odsúdené na smrť.“ Výrazné biele sfarbenie a problémy so zrakom z neho robia ideálnu korisť pre predátorov. Predpokladá sa, že na každých 10 000 narodených cicavcov pripadá jeden albín. Znamená to, že albinotické zvieratá sú pomerne vzácne. V polárnych oblastiach strata pigmentu dokonca zabezpečuje živočíšnym albínom bezpečnejší život. Ľudia ich často považujú za krásne, veď mnohé z nich sú unikátne. Netreba sa diviť, že niektoré národy ich dokonca uctievali. Napríklad pre Indiánov predstavovali biele bizóny symbol moci a šťastia. Pre väčšinu milovníkov umenia zasa biela holubica predstavuje vďaka umeleckej tvorbe Pabla Piccassa – posla mieru.
Viete, čo je opakom albinizmu?
Poruchy súvisiace s nedostatočnou tvorbou farbiva melanínu sa nazývajú albinizmus, ale ako sa nazývajú stavy, keď naopak dochádza k nadmernej produkcii melanínu? Takéto poruchy, podmieňujúce tmavé sfarbenie kože alebo výskyt tmavých škvŕn, sa nazývajú melanizmus a sú opakom albinizmu. Hovorí sa, že za melanizmus nie je zodpovedná len genetika, ale aj príroda, ktorá „zariadila“, aby sa väčšine tmavých živočíchov žilo lepšie. Ukázalo sa, že zvieratá, ktoré majú nadbytok tmavého pigmentu, a teda čiernu a zvyčajne aj hustejšiu srsť, sú odolnejšie voči zmenám vonkajšej teploty a „vrtochom“ počasia. Ďalšou výhodou tmavých zvierat je aj ľahšie „maskovanie“, najmä v noci, kedy lepšie splývajú s okolím. Jedným z najznámejších druhov zvierat, u ktorého sa často vyskytuje melanizmus, je leopard škvrnitý, známy ako „čierny panter“.
Alkaptonúria – ochronóza a jej častý výskyt na Slovensku
Alkaptonúria je prvá choroba človeka, ktorú opísal doktor A. E. Garrod ako „vrodenú poruchu metabolizmu“ patriacu medzi dedičné autozomálne recesívne choroby. Bola však známa už v starom Egypte. Okolo roku 1500 sa našla múmia s poškodenými kosťami. Tieto svedčili o tom, že ide o prejavy príznačné pre dedičné ochorenie postihujúce metabolizmus. V roku 1859 Bodeker zaviedol do medicínskej praxe názov „alkaptonúria“. Známy nemecký patológ R. Virchov v roku 1866 podrobne opísal prípad ochronózy – chorobného sčernenia tkanív, resp. ľudovo nazývanej choroby čiernych kostí. So zásadnou koncepciou odhalenia príčin vrodených metabolických porúch prišiel však až geniálny sir Alchibald E. Garrod.
Alkaltonúria je dedičnou poruchou metabolizmu aromatických aminokyselín fenylalanínu a tyrozínu, pri ktorej sa v dôsledku chýbajúcej aktivity enzýmu oxidázy kyseliny homogentizovej, kyselina homogentizová neštiepi. Buď sa vylučuje do moču, čo spôsobuje jeho tmavé sfarbenie, alebo sa ukladá jej oxidačný produkt tzv. ochronotický pigment do rozličných spojivových tkanív (chrupaviek, väzív, kostí), v menšej miere do vnútornej srdcovej blany (endokardu), obličiek, pľúc a do ušného bubienka. Najviac sú však zasiahnuté kosti. Komplikáciou pre alkaptonurikov býva nález obličkových kameňov, a to aj v detskom veku. Liečiť sa žiaľ dajú len príznaky, nie samotná metabolická porucha. Dnes je už známa lokalizácia patogénneho/mutantného ľudského génu do autozómu č. 3.
Alkaptonúriu odhalia aj laici
Nielen odborníci, ale aj laici si všimli, že kyselina homogentizová, ktorá sa nazývala počas Garrodovej éry alkapton, na vzduchu sčernie, takže sa dá táto choroba pomerne ľahko identifikovať aj neodborníkmi. Napríklad u dojčiat sú spoľahlivým indikátorom tejto metabolickej poruchy čierne plienky a tmavý ušný maz.
Prečo patrí Slovensko ku krajinám s najvyšším výskytom alkaptonúrie?
Alkaptonúria je zriedkavou chorobou, ktorej incidencia (výskyt) je celosvetovo nízka (1 prípad na 250-tisíc až 1 milión obyvateľov). Zaujímavé je, že v minulosti sa vyskytovala, ale ešte stále sa na Slovensku vyskytuje oveľa častejšie, ako v iných krajinách sveta, a to 1 postihnuté dieťa pripadajúce na 19 000 novonarodených detí. Čo bolo príčinou, že sa táto metabolická porucha objavovala najmä u detí narodených v oblastiach horných Kysúc, Oravy a na Horehroní? Prispievala k tomu skutočnosť, že obyvateľstvo týchto oblastí bolo do 50. rokov minulého storočia značne izolované. (V týchto oblastiach vznikali tzv. genetické izoláty). V izolovaných enklávach boli časté príbuzenské sobáše (napr. medzi bratrancom a sesternicou), ktoré umožňovali, že obidvaja rodičia nechtiac „poskytovali“ svojím potomkom mutantné, recesívne alely génu pre enzým oxidázu homogentizovej kyseliny, a tak im „dávali do vienka“ závažnú geneticky podmienenú metabolickú poruchu.
Cystinúria – choroba, pri ktorej kamene spôsobujú bolesť
Cystinúria je dedičná autozomálne recesívna choroba, ktorá vzniká v dôsledku neschopnosti obličkových (renálnych) tubulov znova absorbovať (reabsorbovať) aminokyselinu cysteín (presnejšie jej oxidovanú formu – cystín) z moču do krvi, čo vedie k opakovanej tvorbe bielych cistínových kameňov (hexagonálného tvaru) predovšetkým v obličkách, ale aj v močovode a močovom mechúre. Prítomnosť kameňov je veľmi bolestivá.
Cystinúria je jedným z prípadov tzv. aminoacidúrie, pre ktorú je typická vysoká hladina aminokyselín v krvi a ich zvýšené vylučovanie do moču. Cystinúria je spôsobená mutáciami génov SLC3A1 a SLC7A9, kódujúcich tzv. transportérové proteíny, ktorých mutantná forma zabraňuje správnej reabsorpcii aminokyselín (cysteínu, lyzínu, ornitínu, arginínu). U zdravých jedincov umožňuje transportérový proteín, aby boli určité aminokyseliny, vrátane cysteínu, opätovne vstrebané – transportované z moču do krvi. Mutácie týchto génov narušujú schopnosť transportérového proteínu reabsorbovať aminokyseliny, ktoré sa potom koncentrujú v moči.
Etnografické a rodové rozdiely
Pri výskyte cystinúrie sa prejavujú významné etnografické rozdiely. Napríklad v populácii líbyjských Židov je značne vysoká. Pripadá u nich 1 postihnuté dieťa na 2 500 novonarodených detí. Vo Švédsku je pomer výskytu veľmi nízky iba 1:100 000 a celosvetový priemer sa pohybuje okolo 1:7 000. Cystinúria sa objavuje u pacientov v každom veku, ale obličková/renálna kolika (náhla, prudká, kŕčovitá a kolísavá bolesť brucha) sa zvyčajne manifestuje okolo 15. roku života. U postihnutých jedincov mužského pohlavia má ochorenie ťažší priebeh. Jedincom trpiacim na cystinúriu hrozí riziko chronického poškodenia obličiek, často sprevádzané nepríjemnou bolesťou. „Liečba” príznakov choroby spočíva skôr v prevencii, napr. cieleným znižovaním koncentrácie cysteínu/cystínu v moči, čo možno dosiahnuť zvýšeným príjmom tekutín, alkalizáciou moču (zmenou na alkalický/zásaditý) umožňujúcou zvýšiť rozpustnosť cysteínu alebo farmakoterapiou využitím preparátov viažucich cysteín.
Pentozúria – metabolická porucha, ktorú netreba liečiť
Cukry/sacharidy sú pre ľudský organizmus veľmi dôležité. Pri hospodárení s ich hladinou v krvi si organizmus „dáva pozor“ a za normálnych okolností ich zbytočne nevylučuje do moču. V prípade pentozúrie – vrodenej poruchy metabolizmu
sacharidov, sa do moču denne vylučuje pentóza (cukor s piatimi uhlíkmi) – L-xylulóza a hromadí sa v ňom. Pentozúria je spájaná s deficienciou enzýmu L-xylulózo dehydrogenázy (potrebnej na konverziu xylulózy na xylitol) a L-xylulózo reduktázy (ktorý je nevyhnutný pre metabolizmus xylitolu). (Poznámka: xylitol, t. j. drevný cukor sa v súčasnosti využíva ako sladidlo pre diabetikov). Napriek tomu, že sa táto porucha metabolizmu sacharidov geneticky prejavuje ako autozomálne recesívny znak, nepredstavuje pre ľudský organizmus poruchu, ktorá by si vyžadovala liečbu. Takýto defekt sa vyskytuje predovšetkým u Ažkenázskych Židov, ktorých predkovia pochádzajú z Európy a sobášili sa v rámci svojich etnických a náboženských skupín. Stáva sa však nebezpečnou pri nesprávnej diagnóze, ak si ju zdravotníci pomýlia s cukrovkou (pri ktorej je narušený metabolizmus sacharidu glukózy so 6 uhlíkmi) a liečia ju ako diabetes mellitus. Ľudia s pentozúriou majú úplne v poriadku metabolizmus sacharidu glukózy, a preto aplikácia inzulínu, pri ktorom sa hladina tohto cukru v krvi znižuje, môže ich celkový metabolizmus vážne narušiť a veľmi poškodiť.
Aj fenylketonúria patrí medzi vrodené metabolické choroby
Napriek tomu, že sa doktor Garrod, považovaný za „otca“ biochemickej genetiky, špeciálne nezameral na fenylketonúriu, v tomto „príbehu“ zacielenom na dedičné metabolické poruchy, fenylketonúriu nemožno nespomenúť. Veď aj fenylketonúria patrí medzi dedičné autozomálne recesívne metabolické choroby. Prvé prípady fenylketonúrie boli zistené v roku 1934 u dvoch mentálne retardovaných súrodencov. Dôvod ich postihnutia, a to poruchu metabolizmu aminokyseliny fenylalanínu, ako prvý zistil nórsky lekár a biochemik I. A. Følling. V prípade výskytu fenylketonúrie nemôže byť v organizme postihnutého konvertovaná aminokyselina fenylalanín na tyrozín. Túto zmenu u zdravých ľudí katalyzuje pečeňový enzým fenylalanín hydroxyláza. (Fenylalanín je jednou z 21 aminokyselín, ktoré sú základnými stavebnými prvkami bielkovín). Mutácia génu kódujúceho enzým fenylalanín hydroxylázu spôsobuje, že v dôsledku nefunkčnosti tohto dôležitého enzýmu sa fenylalanín nemení na tyrozín, ale na inú zlúčeninu. Je ňou kyselina fenylpyrohroznová, ktorá sa začne hromadiť v organizme chorého jedinca. Vysoká koncentrácia tejto kyseliny môže poškodiť rôzne tkanivá, predovšetkým však mozog. Pokiaľ sa nezaháji „liečba“ spočívajúca v obmedzení príjmu fenylalanínu v strave, metabolická porucha spôsobí poškodenie mozgu.
Ako sa hľadajú potenciálni pacienti trpiaci na metabolické poruchy?
Dedičné metabolické poruchy predstavujú klinicky, biochemicky a geneticky heterogénnu skupinu vzácnych chorôb. Od čias,
keď príčinu výskytu štyroch z nich objasnil profesor Garrod, sa ich počet zvýšil na vyše 900. Pri diagnostike metabolických porúch je potrebné kombinovať výsledky biochemických, hematologických analýz a špeciálnych metabolických a zobrazovacích vyšetrení. Pri vyhľadávaní potenciálnych pacientov sa robí celoplošný novorodenecký laboratórny skríning s cieľom stanoviť koncentrácie metabolitov (napr. cysteínu, homogentizovej kyseliny, atď.) v moči, ako aj stanoviť aktivitu enzýmov a transportných proteínov. Súčasťou skríningu sú aj histopatologické vyšetrenia bioptickej vzorky tkaniva a analýza DNA. Ak sa u dieťaťa vyskytne podozrenie na dedičnú metabolickú poruchu a nájdu sa aj jej klinické príznaky, potom sa podrobí cielenému vyšetreniu v rámci tzv. selektívneho skríningu.
Liečba príznakov metabolických porúch
V súvislosti s rozvojom vedy a pribúdaním nových poznatkov sa ukázalo, že viaceré príznaky, ale nie podstatu týchto vzácnych vrodených metabolických porúch, možno zámerne ovplyvňovať a modifikovať. Postupy pri liečbe príznakov závisia od konkrétneho patogenetického (dôležitého z hľadiska vývinu choroby) mechanizmu a môžu zahrňovať jednak vysadenie niektorých látok pri stravovaní, napr. využitím nízko bielkovinovej diéty podávaním zmesi vybraných aminokyselín, jednak substitučnú liečbu spočívajúcu v náhrade nefunkčných enzýmov za funkčné, prípadne obnovením ich aktivity podávaním kofaktorov (nízkomolekulových látok nebielkovinovej povahy tvoriacej súčasť zložených enzýmov), napr. pyridoxínu pri homocystinúrii, ale aj podávaním látok stabilizujúcich „mutantné“/nefunkčné enzýmy, napr. sapropterínu pri fenylketonúrii, atď. Žiaľ, génová terapia vrodených metabolických porúch je zatiaľ „len hudbou budúcnosti.“
Autor: prof. RNDr. Eva Miadoková, DrSc. pre redakciu Veda na dosah, Katedra genetiky Prírodovedeckej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave
Foto: z archívu prof. RNDr. Evy Miadokovej, DrSc.
Redigovala a uverejnila: VČ
Viac článkov o genetike od profesorky Evy Miadokovej na portáli VEDA NA DOSAH