Ľudia, ktorí pracujú na zmeny, majú dlhodobo narušené biologické rytmy organizmu a vyššiu pravdepodobnosť vzniku nádorových ochorení.
Cirkadiánny rytmus. Deň a noc. Zdroj: iStockphoto.com
- Aké sú fázy bunkového cyklu,
- čo je to cirkadiánny systém a ako ovplyvňuje progresiu nádorov,
- či existujú pohlavné rozdiely v priebehu a prognóze kolorektálneho karcinómu,
- ako vplývajú pohlavné hormóny na priebeh kolorektálneho karcinómu.
V prvej časti článku o kolorektálnom karcinóme sa dočítate viac o jeho diagnostike a možnej terapii.
Bunkový cyklus nádorových buniek
Bunky nádoru, ktoré sa vymkli kontrole, sú typické ultrakrátkym bunkovým cyklom. Bunkový cyklus je rozdelený do fáz, počas ktorých bunka zdvojnásobuje svoj objem a replikuje DNA, aby sa mohla rozdeliť na dve dcérske bunky. V prvej fáze (G1 fáza) bunka rastie, v druhej fáze (S fáza) replikuje DNA a v tretej fáze ešte dorastá, aby bolo „dosť materiálu“ pre dve dcérske bunky. Štvrtá fáza somatických buniek sa nazýva mitóza a slúži na to, aby sa DNA aj ostatné komponenty bunky správne rozdelili.
V zdravom tkanive sa bunky delia najmä počas embryonálneho vývinu (ak pravdaže nejde o kmeňové bunky, ktoré majú za úlohu obnovu tkanív), následne sa diferencujú a začínajú plniť svoje fyziologické funkcie. Bunka, ktorá sa neustále delí, nedokáže vykonávať žiadne fyziologické funkcie a pre organizmus nie je z tohto pohľadu prínosná. Naopak, bunka, ktorá sa už diferencovala a plní fyziologické funkcie, sa už nedokáže deliť. Je tomu tak preto, lebo na tieto procesy je potrebná aktivita odlišných génov. I keď sú v genóme bunky prítomné stále všetky gény, aktívna je vždy len malá časť z nich. O tom, ktoré gény budú aktívne a ktoré nie, rozhodujú takzvané transkripčné faktory, ktoré riadia prepis (transkripciu) z DNA na messengerovú RNA (mRNA).
Cirkadiánny systém
Medzi vyššie spomínané transkripčné faktory patria tiež komponenty cirkadiánneho systému, ktorý reguluje biologické rytmy s periódou trvajúcou približne 24 hodín a synchronizuje ich s vonkajšími podmienkami.
Regulačným centrom cirkadiánneho systému sú jadrá hypotalamu (suprachiazmatické jadrá – SCN), ktoré sa nachádzajú nad prekrížením zrakového nervu. Zo zrakového nervu vedie malá neurálna odbočka aj do SCN, a tak hypotalamus presne vie, či je vonku deň alebo noc, a na akú aktivitu, prípadne oddych by mal cirkadiánny systém organizmus pripraviť. Pomocou látkovej (humorálnej) a neurálnej regulácie ovplyvňujú SCN ostatné cirkadiánne oscilátory, ktoré sa nachádzajú takmer vo všetkých bunkách organizmu.
Cirkadiánny systém je hierarchicky organizovaný. Hlavný oscilátor, ktorý je synchronizovaný predovšetkým vonkajším svetelným režimom sa nachádza v suprachiazmatických jadrách (SCN) hypotalamu. Periférne oscilátory sa vyskytujú vo všetkých ostatných orgánoch. Hlavný oscilátor synchronizuje periférne oscilátory so svetelným režimom pomocou humorálnych a neurálnych dráh. Zdroj: Iveta Herichová
Jednobunkové oscilátory v tkanivách sú tvorené systémom génov aktívnych v odlišných fázach 24-hodinového cyklu, ktoré spoločne vytvárajú akési biologické perpetuum mobile. Princípom pretrvávania oscilácií je najmä rytmická expresia hodinových génov per a cry, ktoré majú schopnosť negatívnou spätnou väzbou inhibovať svoju vlastnú transkripciu (ukážka na obrázku).
E-boxy, ktoré sa nachádzajú v sekvenciách hodinových génov, slúžia taktiež ako regulačný element a ovplyvňujú rôzne fyziologické procesy vrátane bunkového cyklu (ukážka na obrázku). Týmto spôsobom cirkadiánny systém môže a aj ovplyvňuje progresiu nádorov. Uvedená regulácia je dokonca natoľko významná, že nie je jedno, kedy sa pacientovi podávajú liečivá na spomalenie alebo zastavenie rastu nádoru. Ich správnym načasovaním sa zaoberá vedná disciplína chronoterapia.
V roku 2007 vyhlásila Svetová zdravotnícka organizácia chronodisrupciu za pravdepodobne karcinogénnu pre človeka.
Ľudia, ktorí pracujú na zmeny, majú dlhodobo narušené biologické rytmy organizmu (chronodisrupcia), čo následne negatívne ovplyvňuje ich zdravie a zvyšuje pravdepodobnosť vzniku nádorových ochorení. Dôkazy sú natoľko presvedčivé, že v roku 2007 vyhlásila Svetová zdravotnícka organizácia chronodisrupciu pre človeka za pravdepodobne karcinogénnu. Významnosť správne nastavených biologických hodín v ľudskom tele podčiarkuje i udelenie Nobelovej ceny v roku 2017 za objav molekulárneho mechanizmu kontroly cirkadiánnych rytmov trojici vedcov, ktorými boli Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash a Michael W. Young.
V dôsledku regulácie sprostredkovanej cirkadiánnym systémom prebieha v ľudskom tele rytmicky veľmi veľa procesov. Je to jeden z dôvodov, prečo by sa odbery na stanovenie hodnôt hormónov či biochemických parametrov mali robiť v rovnakom čase počas 24-hodinového cyklu. Takto sa dá dosiahnuť lepšia reprodukovateľnosť meraní a ľahšie sa zistí, či sú výsledky testov v norme alebo nie.
Bunkový cirkadiánny oscilátor pozostáva z rytmicky exprimovaných hodinových génov per a cry a transkripčných faktorov BMAL1 a CLOCK, ktoré regulujú prostredníctvom E-boxu v sekvenciách hodinami kontrolovaných génov aktivitu ďalších génov špecificky podľa typu bunky. Zdroj: Iveta Herichová
Kolorektálny karcinóm a pohlavné rozdiely
Existujú viaceré rizikové faktory, ako sú genetická predispozícia, rodinná anamnéza, prítomnosť iných zápalových ochorení tráviaceho traktu, vyšší vek alebo nesprávny životný štýl. Tieto faktory slúžia na identifikáciu skupiny ľudí, ktorí by mali preventívne vyšetrenia zacielené na diagnostiku kolorektálneho karcinómu (KRK) podstupovať skôr a častejšie ako zvyšok populácie. Avšak, podobne ako pri iných ochoreniach, existujú aj tu pohlavné rozdiely v prognóze pacientov. Štatistické analýzy preukázali, že incidencia a priebeh KRK závisia i od pohlavia. V Európe býva KRK diagnostikovaný častejšie u mužov ako u žien a predovšetkým starším pacientom po 60. roku života, pričom ženy sa zvyčajne s jeho priebehom a liečbou vysporiadajú lepšie ako muži.
Pozrite si
Personalizovaná liečba
Keďže progresiu KRK môže ovplyvniť veľa faktorov, v súčasnosti sa začína veľký dôraz klásť na personalizáciu liečby. V praxi pojem personalizácia liečby znamená, že nie každá terapia, hoci je principiálne správna, je rovnako účinná pre každého pacienta. Príslušnosť k mužskému alebo ženskému pohlaviu patrí medzi najľahšie identifikovateľné faktory, ktoré môžu ovplyvniť priebeh KRK, a preto sa naša lekársko-výskumnícka skupina zamerala na identifikáciu príčin existencie pohlavných rozdielov v liečbe tohto ochorenia.
Vplyv pohlavných hormónov na KRK
Medzi najznámejších kandidátov, ktorí zodpovedajú za rozdiely medzi mužmi a ženami, patria pohlavné hormóny. Pohlavné hormóny ovplyvňujú nielen vývin pohlavnej sústavy a reprodukciu, ale taktiež priebeh rôznych ochorení. Je preto prirodzené predpokladať, že podobne ako v prípade iných chorôb, aj v prípade KRK majú vplyv na jeho priebeh a liečbu.
K pohlavným hormónom s najlepšie preštudovanými funkciami v ľudskom organizme patria testosterón, estrogény a progesterón. Zatiaľ čo testosterón je najvýznamnejším mužským pohlavným hormónom, estradiol (E2) a progesterón sú dominantnými ženskými pohlavnými hormónmi. Pre niektorých môže byť prekvapením, že v skutočnosti i ženské telo produkuje testosterón a mužské zase E2 a progesterón. Hladiny testosterónu sú však u žien oveľa nižšie ako u mužov a netvoria sa v semenníkoch, ale vo vaječníkoch, v nadobličkách a ďalších tkanivách. Naopak, hladiny E2 a progesterónu sú zase nižšie u mužov a tiež sa tvoria v iných tkanivách ako u žien. Hladiny dominantných pohlavných hormónov vekom klesajú, zatiaľ čo tie, ktoré sú typické skôr pre opačné pohlavie, sú nízke a konštantné po celý život.
Ženy majú vyššie hladiny estradiolu a zároveň nižšiu incidenciu kolorektálneho karcinómu ako muži.
Štúdie, ktoré korelovali výskyt (incidenciu) KRK s hladinami pohlavných hormónov, preukázali, že E2 môže mať s najväčšou pravdepodobnosťou vzťah k tomu, ako často je KRK diagnostikovaný a ako prebieha jeho liečba. Nasvedčuje tomu tiež skutočnosť, že ženy majú vyššie hladiny E2 a zároveň nižšiu incidenciu KRK než muži. Ak im je KRK predsa len diagnostikovaný, zvládajú ho lepšie.
Keďže cirkadiánny systém ovplyvňuje v ľudskom tele veľké množstvo procesov, autori článku sa zamerali na otázku, či reguluje aj signalizáciu sprostredkovanú dominantným ženským hormónom – E2. E2 je hormón, ktorý môže podobne ako iné hormóny ovplyvniť len tie bunky, respektíve tkanivá, ktoré majú príslušný špecifický receptor, na ktorý sa môže naviazať. Existujú dva takzvané jadrové receptory (ERα a ERβ), ktoré ovplyvňujú aktivitu génov, a jeden membránový receptor GPER1. Receptory ERβ, ktoré majú v porovnaní s ERα vyššiu expresiu v hrubom čreve, pravdepodobne vykazujú benefičný účinok E2 na priebeh KRK.
V našej práci sme zistili, že v prípade potkana vykazujú E2 receptory ERα denný rytmus a zvýšenie hladín E2 v cirkulácii tento rytmus eliminuje. Naopak, expresia ERβ a GPER1 mRNA denný rytmus v hrubom čreve nevykazovala. I napriek tomu však podanie E2 v in vitro podmienkach spôsobilo zvýšenie expresie E2 receptorov ERβ a GPER1. Dá sa teda konštatovať, že E2 signalizácia v hrubom čreve je regulovaná cirkadiánnym systémom, ale aj estradiolom samotným.
Spôsob, akým je v hrubom čreve regulovaná expresia ERβ, je dôležitý, pretože jeho vysoké hladiny sú spojené s vyšším prežívaním onkologických pacientov s KRK a naopak, nízke hladiny ERβ boli zistené u tých pacientov, ktorí mali nižšiu dĺžku prežívania po operácii, ako je priemer. Je zaujímavé, že tieto rozdiely boli pozorované len u žien, ale nie u mužov.
Cirkadiánny systém neovplyvňuje len signalizáciu sprostredkovanú E2 prostredníctvom regulácie jeho receptorov, no taktiež ďalšie transkripčné faktory, ktoré riadia bunkový cyklus. Expresia hodinového génu per2 v nádorovom tkanive kolorektálneho karcinómu človeka pozitívne koreluje s transkripčnými faktormi, ktoré bránia vzniku nádoru (napríklad HUS1, GADD45, RB1 alebo MRE11A), a negatívne s tými, ktoré bunkovú proliferáciu stimulujú (BIRC5).
Regulácia vzniku a priebehu, ako aj úspešnosť liečenia rakoviny hrubého čreva je veľmi komplexný proces. Nové výsledky ukazujú, že okrem dlhodobo známych faktorov, ako sú vek a zápalové ochorenia, zohrávajú v tomto procese úlohu pravdepodobne i menej známe regulačné dráhy prepojené s cirkadiánnym systémom a s estradiolovou signalizáciou.
Autori: Richard Reis, Boris Hrbatý, Soňa Olejárová, Iveta Herichová
Zdroj: DOI: 10.1002/jso.24578, DOI: 10.1038/s41580-019-0179-2, DOI: 10.3747/co.24.3410, DOI: 10.4149/BLL_2016_013, DOI: 10.1007/978-1-4939-3127-9_1, DOI: 10.1007/s11033-013-2749-2, DOI: 10.1080/07420528.2018.1488722, DOI: 10.1371/journal.pone.0270609
(JM)
