Deti s nádhernými veľkými očami, ktoré pripomínajú japonské manga postavičky, ľudia často obdivujú. Veľké oči vyzerajú krásne, v skutočnosti však môže ísť o dieťa s dokázanou genetickou poruchou Axenfeld-Riegerov syndrómom (ARS).
ARS pomenúva viacero klinických znakov, ktoré sa týkajú predovšetkým vývojových poškodení oka z kategórie zriedkavých, geneticky podmienených chorôb. Na 200 tisíc novonarodených detí pripadá jedno dieťa s touto diagnózou, na pohlaví dieťaťa nezáleží.
ARS predstavuje klinicky a geneticky rôznorodú skupinu vývojových porúch, ktoré sa týkajú predovšetkým prednej časti/komory oka, ako aj viacerých vývojových abnormalít iných častí ľudského organizmu. Syndróm je pomenovaný podľa lekárov, ktorí si prví všimli a charakterizovali typické príznaky choroby. Nimi sú práve závažné malformácie (znetvorenia, vývojové abnormality) oka.
Ilustračná fotografia: Wikipedia
Oko, v ktorom chýba farba
To, že veľké oči malých detí nemusia byť len požehnaním, si prvý všimol oftalmológ Karl Theodor Paul Polykarpus Axenfeld v roku 1920. V roku 1935 sa k nemu s objavom odlišnej anomálie pridal rakúsky očný lekár Herwigh Rieger. Riegerova anomália spojená s takzvanými systémovými nálezmi, ako sú napríklad defekty zubov, tvárových kostí, pupočné abnormality a podobne, je v odborných kruhoch známa ako Riegerov syndróm. Kombinácia Axenfeldových anomálií a Reigerovho syndrómu sa označuje ako Axenfeld-Riegerov syndróm.
K bežným symptómom ARS patria poškodenia očnej rohovky a dúhovky. Oko má zakalenú rohovku alebo trpí abnormalitou známou ako zadný embryotoxón (nepriehľadný sivobiely oblúk na zadnej časti rohovky).
Dúhovka môže byť len slabo vyvinutá (hypoplazia) alebo dokonca úplne chýba. Pacienti s takýmto syndrómom majú často zrenicu posunutú zo stredu oka na jeho okraj alebo sa im vytvorí niekoľko ďalších kruhových otvorov/zreníc, ktorými preniká svetlo do oka. Ich zrenica môže byť abnormálne malá alebo naopak, neobyčajne veľká.
Oko dieťaťa, ktorého dúhovka sa nevyvinula štandardným spôsobom a namiesto farebnej dúhovky má len veľkú čiernu zrenicu/dieru, sa môže niekomu javiť ako obrovské a krásne. Obdivovatelia „okatých“ detí však väčšinou nemajú ani potuchy o tom, aké utrpenie sa skrýva za takýmito na prvý pohľad krásnymi očami.
Utrpenie skryté za rozprávkovým pohľadom
Žiaľ, asi u 50 percent pacientov s ARS sa vyvinie zelený zákal (glaukóm), následkom ktorého sa zvyšuje vnútroočný tlak, čo môže neskôr spôsobiť postupnú stratu zraku až slepotu. Glaukóm sa najčastejšie vytvára počas dospievania alebo až v dospelosti. Pred operáciou odborníci odporúčajú absolvovať najprv liečebnú terapiu aplikáciou očných kvapiek. V prípade glaukómu je cieľom terapie zníženie vnútroočného tlaku. Chirurgickú operáciu odborníci indikujú (radšej odporučia) až vtedy, keď predošlá liečba nie je účinná.
Príbeh amerického dievčatka menom Mehlani obletel svet v roku 2018. Mehlanina mama sa vtedy na Twitteri posťažovala, že nevie, ako má reagovať, keď ľudia chvália krásu očí jej malej dcérky, ktorá trpí ARS. Zdroj: Twitter
ARS sa týka predovšetkým vývojových porúch oka, syndróm však ovplyvňuje aj iné časti tela. Tie odborníci označujú ako systémové vývojové poruchy. Mnohí postihnutí majú defekty tvárových kostí, čo mení črty ich tváre. Často tiež majú problémy so zubami. K špecifickým rysom ich tváre patrí umiestnenie očí vo väčšej vzdialenosti ako u zdravých detí, široký plochý nos a výrazné čelo.
Problémom býva aj „úsmev“, pretože zuby detí postihnutých ARS sú buď neobyčajne drobné (takzvaná mikrodontia), alebo sa im vyvinie menší počet zubov (hypodontia a oligodontia), ako je bežné. Iným postihnutým deťom zuby úplne chýbajú (adontia) alebo ich majú nesprávne rozmiestnené. Niektorí pacienti tiež majú nadbytočné kožné záhyby v oblasti pupka. U viacerých postihnutých boli zistené aj poškodenia srdcových chlopní a narušená činnosť hypofýzy (podmozgovej žľazy), čo spôsobuje spomalenie ich rastu.
Kto má ARS? Prečo?
Axenfeld-Riegerov syndróm sa dedí ako autozomálne dominantná geneticky podmienená choroba. Pri autozomálne dominantnej dedičnosti sa mutovaný/zmenený gén (ktorý v prípade ARS mutoval z recesívneho do dominantného stavu) nachádza na jednom z nepohlavných chromozómov (autozómoch) jedného z rodičov. Stačí, aby dieťa zdedilo len jednu kópiu génu a choroba sa u neho prejaví.
Postihnutý rodič sa vďaka tejto dominantnej mutácii prítomnej v jeho genetickej výbave automaticky stáva prenášačom choroby. Pravdepodobnosť, že dieťa túto chorobu zdedí, je až 50-percentná, pre obidve pohlavia je „šanca“ na zdedenie génu rovnaká. Ak sú náhodou nositeľmi dominantnej mutácie obidvaja rodičia, pravdepodobnosť, že ich dieťa bude mať ARS, je až 75-percentná.
Za zmienku stojí skutočnosť, že choroba môže mať u detí oveľa slabšie alebo naopak silnejšie prejavy než u rodičov, od ktorých mutáciu zdedili. V prípade, že sa v rodine zistí výskyt mutácie spôsobujúcej chorobu, je možné poskytnúť prenatálne genetické testovanie na potvrdenie alebo vyvrátenie rizikovosti tehotenstva.
Nejde len o dedičnosť
Sú známe aj ojedinelé prípady, kedy sa narodilo dieťa s takýmto postihnutím zdravým rodičom, príčinou ARS bola nová náhodná mutácia. Náhodne môže mutovať niektorý zo štyroch známych génov (PITX2, FOXC1, PAX6 a FOXO1A), ktorý v dominantnom stave spôsobuje vývojové poruchy ovplyvňujúce hlavne prednú komoru oka.
Genetická analýza ukázala, že až 40 percent pacientov s klinickými príznakmi ARS nesie dominantnú mutáciu génov PITX2 alebo FOXC1. Ak je ARS spôsobený mutáciou génu PITX2, prejavujú sa u pacientov predovšetkým vrodené poškodenia tváre, zubov a kostí. Ak tieto dva gény mutované nie sú, zodpovedajú za syntézu regulačných bielkovín/proteínov (transkripčných faktorov), ktoré zohrávajú dôležitú úlohu pri prepise (transkripcii) genetickej informácie génov zodpovedných za správny vývoj oka a ďalších častí tela.
I
Ilustračné foto: Gény PAX6, FOXC1 a PITX2. Zdroj: Wikipedia
Proteíny (vývojové transkripčné faktory, kódované génmi PITX2 a FOXC1) sa viažu na špecifické sekvencie DNA iných génov, a tak pomáhajú kontrolovať ich aktivitu. Sú aktívne pred narodením dieťaťa a počas vývoja dieťaťa v maternici. Mutácie týchto génov teda vážne narušujú funkciu iných génov a spôsobujú problémy pri tvorbe predného segmentu oka a ďalších častí tela. Takéto vývojové abnormality sú základom charakteristických rysov ARS. Ukázalo sa, že mutácie génu PITX2 podmieňujú predovšetkým defekty iných častí tela.
Tri typy syndrómu
Pokroky v oblasti molekulárnej genetiky prispievajú k molekulárnej diagnostike choroby, pričom sa v súčasnosti na základe mutovaného génu rozlišujú tri typy ARS. Bežne sa označujú arabskými číslami (typ 1, typ 2 a typ 3). Sú výsledkom mutácie rôznych génov, pri ktorých sa prejavujú rovnaké alebo podobné symptómy a abnormality. Mutácie génov PITX2 vyvolávajú ARS typu 1, mutácie génu FOXC1 zasa typu 3. Gén zodpovedný za ASR typu 2 vedci pomerne dlho nevedeli identifikovať. V súčasnosti predpokladajú, že je ním gén FOXO1A. Pre úplnosť treba spomenúť, že boli hlásené aj prípady ARS,ktoré boli dôsledkami mutácií ďalšieho génu, a to CYP1B1.
Diagnostika je jednoduchá, liečba, bohužiaľ, nie
Diagnózu ARS je možné stanoviť pomocou bežného očného a klinického vyšetrenia. V rámci genetického poradenstva sa na potvrdenie diagnózy odporúča pacientom a ich rodinám aj genetické testovanie.
Axenfeld-Riegerov syndróm je v podstate akousi „zlou hračkou“ v rukách osudu. Prognóza pre život postihnutého dieťaťa závisí od toho, či má syndróm slabšie alebo silnejšie prejavy. Všeobecne však neplatí, že ARS musí nevyhnutne skracovať život pacienta.
Okrem liečby zeleného zákalu však zatiaľ spoľahlivá liečba ARS nejestvuje. Existuje nádej, že v budúcnosti by mohla malým pacientom postihnutým touto diagnózou pomôcť génová terapia. Doteraz bola ale úspešná predovšetkým pri liečbe monogénne podmienených genetických chorôb, ktoré boli výsledkom recesívnej mutácie. Ako by však povedal klasik: „Nádej zomiera posledná.“
Prof. RNDr. Eva Miadoková, DrSc., Katedra genetiky Prírodovedeckej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave
Foto: Twitter, Pixabay.com, Wikipedia