Slovenka Laura Ondrišová je súčasťou tímu, ktorý zistil, že bunky leukémie sa dokážu brániť liečbe aj negenetickým mechanizmom.
Laura Ondrišová, doktorandka vo výskumnej skupine Marka Mráza a hlavná autorka štúdie. Zdroj: CEITEC
Vedci si doteraz mysleli, že za rezistenciou na liečbu chronickej lymfocytárnej leukémie stál vznik genetických mutácií, ktoré sa vytvoria v DNA leukemickej bunky a umožňujú jej odolať liečbe a ďalej sa množiť. Vedecký tím z CEITEC Masarykovej univerzity (MUNI) a Fakultnej nemocnice Brno však objavil, že bunky chronickej lymfocytárnej leukémie sa dokážu liečbe brániť aj negenetickým mechanizmom, čiže bez vzniku mutácií.
Podstatou tohto negenetického mechanizmu je aktivácia komplexu proteínov, ktorý leukemickým bunkám umožní prežiť zablokovanie dôležitej BCR signalizačnej dráhy, ktorá hrá úlohu pri prežití leukemických buniek.
Najčastejší druh leukémie
Chronická lymfocytárna leukémia (CLL) je najčastejší druh leukémie dospelých a vzniká z bielych krviniek, zvaných B-lymfocyty. Za normálnych okolností sa B-lymfocyty tvoria v kostnej dreni, potom cirkulujú v krvi a v lymfatických uzlinách, kde sa podieľajú na obrane tela proti infekciám tým, že produkujú protilátky. V prípade CLL však dochádza k patologickému množeniu B-lymfocytov, ktoré zároveň neodumierajú, a tým narúšajú zdravé fungovanie imunitného systému.
Pred desiatimi rokmi bolo v liečbe CLL prelomové zavedenie cielenej liečby ibrutinibom – inhibítorom (blokátorom) proteínu BTK zapojeného do takzvanej BCR signalizačnej dráhy. Vďaka nej B-lymfocyty rozpoznávajú cudzie látky, ako sú baktérie a vírusy, a následne spúšťajú imunitnú odpoveď organizmu s produkciou protilátok.
Práca v laboratóriu si vyžaduje analýzu veľkého množstva vzoriek. Foto: Miroslav Boudný
Vznik rezistencie
U pacientov s CLL sa preukázala abnormálna aktivita tejto BCR signalizácie, ktorú lieky ako ibrutinib blokujú. Tým sa spomaľuje množenie rakovinových buniek a obmedzuje ich prežitie. BCR inhibítory dokážu chorobu dobre kontrolovať a ich zavedenie znamenalo prelom v liečbe týchto chorôb. Žiaľ, ani tieto liečivá nedokážu leukémiu úplne eliminovať. Liečbu je teda nutné podávať dlhodobo, čo dáva leukemickým bunkám priestor, aby sa prispôsobili a prípadne si vybudovali rezistenciu.
Genetický typ tejto rezistencie je už dobre zdokumentovaný – funguje tak, že vybrané genetické zmeny v bunkách CLL zabraňujú liečivu správne sa nadviazať na cieľovú molekulu a lieky potom prestanú fungovať.
Prvý negenetický mechanizmus
Teraz však vedci zistili, že bunky CLL vedia prežiť liečbu aj bez genetických mutácií. Prvý takýto negenetický mechanizmus opísal tím z CEITEC MUNI a FN Brno pod vedením Marka Mráza a svoje zistenia publikoval v prestížnom odbornom časopise The Journal of Clinical Investigation (JCI). Projekt vznikol v spolupráci Národného ústavu pre výskum rakoviny s vedcami z britského Southamptonu a amerického Harvardu.
„Zistili sme, že CLL bunky u pacientov liečených BCR inhibítormi aktivujú alternatívnu signalizačnú dráhu vedúcu k zvýšenej aktivite proteínu Akt, ktorý pomáha bunkám CLL prežiť počas liečby a prípadne hromadiť ďalšie mutácie a získať plnú rezistenciu na liečbu,“ uviedla Laura Ondrišová, doktorandka vo výskumnej skupine Marka Mráza a hlavná autorka štúdie.
Aktiváciu proteínu Akt spúšťa proteín FoxO1. Výskum tak ukazuje, že FoxO1 je mimoriadne dôležitou súčasťou raného mechanizmu adaptácie na liečbu BCR inhibítormi, a to bez ohľadu na genetické zmeny.
„Naše výsledky predklinického testovania inhibítora FoxO1 samostatne alebo v kombinácii s BCR inhibítormi odhalili jeho potenciál pre možné budúce využitie v terapii CLL,“ doplnil Mráz. Inhibícia aktivity FoxO1 spolu s inhibíciou BCR by tak mohla účinne blokovať nekontrolovateľné množenie leukemických buniek.
(JM)
