Aby naše telo dokázalo premeniť potravu na energiu, ktorá je využiteľná, potrebuje kyslík. Jeho význam bol známy už po stáročia, ale to, ako sa bunky prispôsobujú zmenám v jeho hladine, bola veľká neznáma. Vedci William G. Kaelin ml., Sir Peter J. Ratcliffe a Gregg L. Semenza odhalili mechanizmus, ako bunky vnímajú a sú schopné prispôsobiť sa zníženej dostupnosti alebo nedostatku kyslíka. Dokonca dokázali identifikovať aj molekulárne mechanizmy, ktoré regulujú aktivitu génov v reakcii na rôzne hladiny kyslíka.
Objasnili tak jeden z najdôležitejších adaptačných procesov v ľudskom tele. Členovia komisie Karolínskeho inštitútu (The Nobel Assembly at Karolinska Institutet) sa preto rozhodli objav trojice vedcov oceniť v roku 2019 Nobelovou cenou za medicínu a fyziológiu. Objav môže pomôcť pri výskume rozličných chorôb, napríklad anémii alebo rakovine.
Fenomén zvaný hypoxia
Najvýznamnejšou fyziologickou odpoveďou buniek na nízku hladinu kyslíka (hypoxiu) je zvýšenie hladiny hormónu erytropoetínu (EPO), čo vedie k zvýšenej tvorbe červených krviniek (proces nazývaný erytropoéza). Dôležitosť hormonálnej kontroly erytropoézy bola známa už začiatkom 20. storočia, ale to, ako je tento proces kontrolovaný samotným kyslíkom, bolo záhadou.
„Adaptácia na hypoxiu je nevyhnutná pre zdravý embryonálny vývin, imunitnú odpoveď, adaptáciu na vysokú nadmorskú výšku, ale aj pre patofyziologické procesy, ako sú náhla mozgová príhoda, infarkt a rakovina. Je dôležité povedať, že hypoxia je fenomén, ktorý je prítomný takmer vo všetkých typoch nádorov a hypoxické adaptačné mechanizmy, za ktoré bola udelená Nobelova cena, sú pre všetky bunky rovnaké. Práve schopnosť nádorových buniek adaptovať sa na hypoxiu vedie k selekcii tých najagresívnejších buniek v nádore a ich metastatickému šíreniu. Potláčanie týchto adaptačných mechanizmov, môže priniesť novú účinnú protinádorovú liečbu,“ vysvetľuje význam objavu pre portál Veda na dosah doktorka Eliška Švastová z Biomedicínskeho centra SAV.
Gregg Semenza sa vo svojej práci zameriaval práve na gén EPO a tiež na to, ako je regulovaný rôznymi hladinami kyslíka. Pokusy na geneticky modifikovaných myšiach ukázali, že špecifické segmenty DNA, ktoré ležia v blízkosti vedľa génu EPO, sprostredkovávajú reakciu na hypoxiu.
Reguláciu génu EPO závislú na kyslíku študoval aj Peter Ratcliffe. Oba výskumné tímy zistili, že mechanizmus snímania kyslíka bol prítomný prakticky vo všetkých tkanivách, nielen v obličkových bunkách, kde sa EPO bežne produkuje. Šlo o dôležité zistenia, pretože ukázali, že mechanizmus prebieha rovnako v rozličných typoch buniek.
Zdedený syndróm
Približne v rovnakom čase, keď Semenza a Ratcliffe skúmali reguláciu génu EPO, William Kaelin skúmal zdedený syndróm, von Hippel-Lindauovu chorobu (VHL choroba). Toto genetické ochorenie vedie k výraznému zvýšeniu rizika určitých druhov rakoviny v rodinách s dedičnými mutáciami VHL. Kaelin ukázal, že gén VHL kóduje proteín, ktorý zabraňuje vzniku rakoviny a tiež to, že rakovinové bunky bez funkčného génu VHL exprimujú abnormálne vysoké hladiny génov regulovaných hypoxiou; ale keď sa gén VHL znova zaviedol do rakovinových buniek, obnovili sa normálne hladiny.
Dôležitý biomarker
Štúdiu nádorovej hypoxie sa venujú aj slovenskí vedci v laboratóriu na Oddelení nádorovej biológie vo Virologickom ústave Biomedicínskeho centra SAV, pod vedením doktorky Elišky Švastovej.
Ich výskum je zameraný na karbonickú anhydrázú IX (CAIX), enzým, ktorý je kľúčový pre prežitie nádoru v hypoxických podmienkach. Jeho existenciu zistil tím profesorov Silvie a Jaromíra Pastorekových v spolupráci s doktorom Závadom v roku 1992.
„Postupne sa zistilo, že CAIX je prítomná vo väčšine nádorov a v celosvetovom meradle je používaná ako biomarker nádorovej hypoxie a je markerom zlej prognózy,“ vysvetľuje Švastová.
Okrem samotného objavu proteínu CAIX sa vedcom na Oddelení nádorovej biológie podarilo objasniť aj jeho funkciu. V roku 2004 Eliška Švastová, zistila, že enzým CAIX za hypoxických podmienok prispieva k vzniku nádorovej acidózy, čím prepožičiava nádorovým bunkám agresívne vlastnosti, ktoré urýchľujú ich šírenie a tvorbu metastáz.
„Inhibícia funkcie CAIX potláča rast nádorov v pokusoch na myšiach a proteín CAIX je sľubným terčom protinádorovej terapie. V súčasnosti je CAIX predmetom viacerých klinických štúdií zameraných na protinádorovú liečbu.“
V spolupráci s profesorom Ratcliffom, „čerstvým nobelistom“, slovenskí vedci dokázali, že CAIX je regulovaná hypoxiou, vďaka ktorej je proteín tak masívne rozšírený naprieč rôznymi typmi nádorov.
Okrem viacerých spoločných prác a publikácií spolupracovalo oddelenie nádorovej biológie s profesorom Ratcliffom i na riešení dvoch Rámcových projektov EÚ. Projekty boli zamerané na identifikáciu hypoxických adaptačných dráh nádorových buniek a na vývin nových protinádorových terapií zasahujúcich hypoxickú odpoveď.
Slávka Cigáňová (Habrmanová)
Zdroje: