Výskumníci vyvinuli univerzálnu, bázovo editovanú CAR T-bunkovú liečbu, ktorá dosahuje vysoké miery remisie u pacientov s odolnou T-bunkovou leukémiou.
Ilustračný obrázok. Zdroj: iStockphotos.com. Autor: CIPhotos
Prvé výsledky a mimoriadne zotavenia pacientov naznačujú veľmi nádejnú novú cestu v boji proti tomuto agresívnemu typu rakoviny.
Prelomová génovo upravená liečba T-bunkovej leukémie
Vedci z University College London (UCL) a nemocnice Great Ormond Street Hospital (GOSH) vyvinuli nový spôsob využitia geneticky upravených imunitných buniek, ktorý ukazuje veľmi sľubné prvé výsledky u detí aj dospelých so zriedkavou a s rýchlo rastúcou krvnou rakovinou – T-bunkovou akútnou lymfoblastovou leukémiou (T-ALL).
Táto úplne nová génová terapia, nazvaná BE-CAR7, používa bázovo editované imunitné bunky na liečbu prípadov T-bunkovej leukémie, ktoré predtým nemali žiadnu účinnú možnosť liečby. Cieľom je dostať pacientov do remisie a priniesť rodinám, čeliacim tejto agresívnej chorobe, reálnu nádej.
Bázová editácia je pokročilá forma technológie CRISPR, ktorá umožňuje mimoriadne presne meniť jednotlivé písmená DNA v živých bunkách.
V roku 2022 použili výskumníci z GOSH a UCL bázovo editovanú terapiu prvýkrát na svete u 13-ročnej Alyssy z Leicesteru.
Odvtedy túto liečbu absolvovalo ďalších osem detí a dvaja dospelí v nemocniciach GOSH a King’s College Hospital (KCH).
Silné počiatočné výsledky klinickej štúdie
Výsledky klinickej štúdie boli publikované v časopise New England Journal of Medicine a predstavené na 67. výročnom zasadnutí Americkej hematologickej spoločnosti. Medzi hlavné zistenia patria:
- 82 percent pacientov dosiahlo po liečbe BE-CAR7 veľmi hlbokú remisiu, čo im umožnilo podstúpiť transplantáciu kmeňových buniek bez prítomného ochorenia.
- 64 percent pacientov je stále bez známok choroby, pričom najskorší účastníci sú už tri roky bez ochorenia aj bez liečby.
- Očakávané vedľajšie účinky, napríklad nízky počet krviniek, cytokínová búrka či kožné vyrážky, boli zvládnuteľné. Najväčším rizikom boli vírusové infekcie počas obnovy imunitného systému.
Ako funguje CAR T-bunková imunoterapia
CAR T-terapia je novší typ liečby viacerých krvných nádorov. Pri tomto prístupe sa pacientovi odoberú T-lymfocyty a geneticky sa upravia tak, aby niesli špeciálne proteíny, teda chimérické antigénové receptory (CAR). Tie dokážu rozpoznať určité „vlajky“ na povrchu rakovinových buniek, naviazať sa na ne a následne ich zničiť.
Vyvinúť CAR T-terapiu pre leukémiu, ktorá vzniká priamo z T-buniek, je však mimoriadne náročné, pretože liečba musí zacieliť na rakovinové T-lymfocyty, ale nesmie pritom zničiť zdravé T-bunky potrebné na samotnú terapiu.
Bázová editácia vytvára novú generáciu CAR T-buniek
T-bunky BE-CAR7 vznikajú pomocou novšieho typu genetickej úpravy, ktorý sa nazýva tzv. base editing. Pri ňom sa DNA nepretína, čím sa znižuje riziko poškodenia chromozómov. Vedci využívajú CRISPR, založený navádzací systém, ktorý umožňuje extrémne presne meniť jednotlivé „písmená“ DNA, a tak preprogramovať T-bunky.
Ako bolo prvýkrát ukázané v roku 2022, tieto presné úpravy DNA umožnili vytvoriť banky „univerzálnych“ CAR T-buniek, ktoré možno skladovať a následne použiť na cielené vyhľadanie a zničenie T-bunkovej leukémie podľa potreby.
Budovanie „univerzálnych“ darcovských CAR T-buniek
V tejto štúdii boli „univerzálne“ CAR T-bunky vytvorené z bielych krviniek zdravých darcov. Celý proces prebiehal v sterilnej miestnosti v nemocnici Great Ormond Street, kde tím využil špeciálne RNA, mRNA a lentivírusový vektor v automatizovanom systéme, ktorý si vedci sami vyvinuli.
Hlavné kroky úpravy boli:
- Odstránenie pôvodných receptorov, aby sa darcovské T-bunky mohli skladovať a podávať ktorémukoľvek pacientovi bez potreby zhodného darcu, vďaka čomu sú univerzálne.
- Odstránenie značky CD7, ktorá označuje bunky ako T-lymfocyty. Bez tohto kroku by sa T-bunky navrhnuté na zabíjanie T-buniek začali navzájom napádať (tzv. priateľská paľba).
- Odstránenie značky CD52. Táto úprava zabezpečí, že upravené bunky nebudú zničené silným protilátkovým liekom, ktorý sa používa na potlačenie imunitnej reakcie pacienta.
- Pridanie chimérického antigénového receptora (CAR), ktorý rozpoznáva marker CD7 na leukemických T-bunkách. Na vloženie týchto nových genetických inštrukcií použili deaktivovaný vírus, aby bunky získali schopnosť identifikovať a ničiť T-bunkovú leukémiu.
Od odstránenia rakoviny až po obnovenie imunitného systému
Po podaní upravených CAR T-buniek pacientovi tieto bunky rýchlo vyhľadajú a zničia T-bunky v celom tele, a to vrátane tých leukemických, ktoré spôsobujú chorobu.
Ak sa leukémia podarí odstrániť približne do štyroch týždňov, nasleduje transplantácia kostnej drene, ktorá má obnoviť zdravý imunitný systém. V priebehu niekoľkých mesiacov potom transplantované bunky postupne vybudujú nový, fungujúci imunitný systém pacienta.
Výskumníci zdôrazňujú prísľub aj náročnosť liečby
„Už predtým sme u detí s agresívnymi krvnými nádormi dosiahli sľubné výsledky pomocou presného génového editovania a tento väčší počet pacientov teraz potvrdzuje účinnosť takéhoto prístupu,“ uviedol Waseem Qasim, ktorý viedol výskum a je profesorom bunkovej a génovej terapie na UCL a konzultantom imunológie v GOSH.
Zároveň dodal, že na projekte pracovalo mnoho tímov z nemocnice i univerzity a že sa tešia z pacientov, ktorí sa dokázali choroby zbaviť. „Zároveň si však veľmi dobre uvedomujeme, že u niektorých detí výsledky nedopadli tak, ako sme dúfali. Ide o mimoriadne náročné liečby. Pacienti boli spolu s rodinami neuveriteľne veľkorysí v tom, že nám umožnili učiť sa z každého jedného prípadu.“
Akútny nedostatok účinných možností pri T-bunkovej leukémii
Dr. Robert Chiesa, klinický výskumník a transplantológ kostnej drene v GOSH, povedal: „Hoci väčšina detí s T-bunkovou leukémiou dobre reaguje na štandardnú liečbu, v prípade približne 20 percent to tak nie je. Práve títo pacienti zúfalo potrebujú lepšie možnosti a tento výskum dáva nádej na lepšiu prognózu pre všetkých, u ktorých sa tento zriedkavý, ale agresívny druh krvnej rakoviny diagnostikuje. Spolupráca medzi transplantológiou, hematológiou, personálom na oddeleniach, učiteľmi, terapeutmi, fyzioterapeutmi, laboratórnymi a výskumnými tímami je pre podporu našich pacientov kľúčová.“
Dr. Deborah Yallopová, hematologička v KCH, dodala: „Videli sme pôsobivé odpovede – leukémia, ktorá sa zdala neliečiteľná, zmizla. Je to veľmi silný prístup.“
Alyssin príbeh: prvá pacientka a dlhodobý úspech
Alyssa Tapleyová, v súčasnosti 16-ročná tínedžerka z Leicesteru, bola prvým človekom na svete, ktorý dostal liečbu založenú na bázovo upravených (base-edited) imunitných bunkách. O svoj príbeh sa prvýkrát podelila v roku 2022, keď mala 13 rokov. Vtedy bola opatrne optimistická. Leukémia u nej nebola detegovateľná, no lekári ju stále starostlivo sledovali. Dnes je už z nemocnice prepustená, dlhodobo sledovaná a naplno si užíva život so svojimi priateľmi.
V máji 2021 Alysse diagnostikovali T-bunkovú leukémiu po dlhom období, keď si rodina myslela, že ide len o prechladnutia, vírusy alebo únavu. Nepomáhali jej štandardné terapie, čiže ani chemoterapia, ani prvá transplantácia kostnej drene, a lekári s ňou už hovorili aj o paliatívnej starostlivosti, keď sa objavila možnosť zapojiť sa do výskumnej liečby.
„Rozhodla som sa zapojiť do výskumu, pretože som cítila, že aj keby to nepomohlo mne, mohlo by to pomôcť niekomu inému. O pár rokov neskôr vieme, že to fungovalo, a mne sa darí skvele. Robím všetko, čo má človek robiť v tínedžerskom veku,“ povedala Alyssa.
„Bola to dlhá cesta, strávila som čas mimo domu. Keď som bola chorá, aj obyčajné chodenie do školy bolo niečo, o čom som snívala. Nič nepovažujem za samozrejmosť. Najbližšie sa chcem naučiť šoférovať, ale mojím veľkým cieľom je stať sa vedeckou výskumníčkou a byť pri ďalšom veľkom objave, ktorý pomôže ľuďom, ako som ja.“
Zdroj: Sci Tech Daily, New England Journal of Medicine
(LDS)
