Vedci objavili novú silnú protilátku, ktorá narúša kľúčový proteín umožňujúci prežitie a únik pred imunitným systémom pri trojnásobne negatívnej rakovine prsníka.
Ilustračný obrázok. Zdroj: iStockphotos.com. Autor: Christoph Burgstedt
Trojnásobne negatívna rakovina prsníka (TNBC) patrí medzi najagresívnejšie a najťažšie liečiteľné formy tohto ochorenia. Rastie rýchlo, má tendenciu metastázovať už v ranom štádiu a chýbajú jej hormonálne receptory, ktoré umožňujú cielenú liečbu pri iných typoch rakoviny prsníka. Hoci niektoré pacientky spočiatku na liečbu reagujú, ochorenie sa často vracia a býva odolnejšie proti ďalšej terapii.
Nový výskum, publikovaný v časopise Breast Cancer Research, však prináša nádej. Vedci z MUSC (Medical University of South Carolina) Hollings Cancer Center vyvinuli protilátku, ktorá zasahuje viacero mechanizmov, pomocou ktorých nádorové bunky TNBC prežívajú, množia sa a vyhýbajú sa imunitnému systému.
Protilátka v predbežných experimentoch:
- spomalila rast primárnych nádorov,
- obmedzila šírenie rakoviny do pľúc,
- obnovila aktivitu imunitných buniek, ktoré napádajú nádor,
- bola účinná aj proti nádorovým bunkám, ktoré už nereagovali na chemoterapiu.
Pozrite si
Nový cieľ pri rakovine odolnej proti imunite
Predklinický výskum sa zameral na proteín SFRP2 (secreted frizzled-related protein 2). Tento proteín zohráva významnú úlohu v tom, že podporuje rast nádoru, tvorbu nových ciev, zabraňuje odumieraniu rakovinových buniek a zároveň oslabuje imunitné bunky, ktoré by nádor za normálnych okolností ničili.
Štúdia nadväzuje na takmer 20 rokov výskumu proteínu SFRP2, ktorý vedie Nancy Klauberová-DeMoreová, chirurgická onkologička špecializujúca sa na rakovinu prsníka a spoluriaditeľka výskumného programu vývoja protinádorových terapií v MUSC. Projekt spojil odborníkov z viacerých oddelení – chirurgie, biochémie, molekulárnej biológie a patológie.
„V roku 2008 sme ako prví identifikovali úlohu SFRP2 pri rakovine prsníka,“ uviedla Klauberová-DeMoreová. „Odvtedy sme objasnili jeho mechanizmy pri raste nádoru, metastázach a vyčerpaní imunitného systému a vyvinuli protilátku, ktorá dokáže tento proteín blokovať.“
V tejto štúdii tím vrátane chirurgickej prezidentky Lillian Hsuovej a bývalej prezidentky Julie Siegelovej testoval humanizovanú monoklonálnu protilátku. Ide o špeciálne navrhnutú protilátku, ktorá sa presne viaže na SFRP2 a tým obmedzuje jeho škodlivé pôsobenie na nádorové bunky.
Preprogramovanie imunitného prostredia nádoru
Aby vedci potvrdili, že proteín SFRP2 je vhodným cieľom liečby pri trojnásobne negatívnej rakovine prsníka (TNBC), a lepšie pochopili úlohu novej protilátky, najprv analyzovali vzorky ľudských nádorov. Zistili, že SFRP2 sa nenachádza len v samotných nádorových bunkách, ale aj v okolí nádoru, konkrétne v imunitných bunkách, ako sú nádor infiltrujúce lymfocyty a makrofágy.
„Je to vôbec prvý dôkaz, že SFRP2 sa nachádza aj na makrofágoch spojených s nádorom,“ uviedla Nancy Klauberová-DeMoreová. „Tento objav zásadne mení naše chápanie imunitného prostredia nádoru a otvára nové možnosti, ako ho cielene ovplyvňovať.“
Makrofágy sa vo všeobecnosti delia na dva typy:
- M1 makrofágy, ktoré aktivujú imunitný systém a bojujú proti rakovine,
- M2 makrofágy, ktoré imunitnú odpoveď tlmia a podporujú rast nádoru.
Pri TNBC zvyčajne prevažujú makrofágy typu M2. Po podaní protilátky proti SFRP2 však makrofágy začali produkovať veľké množstvo interferónu gama, dôležitej imunitnej signálnej molekuly, čo ich „preladilo“ do protinádorového stavu M1. Tento priaznivý pomer M1 : M2 sa podarilo dosiahnuť aj v prípade myší, ktorým sa rakovina už rozšírila, čo naznačuje, že protilátka dokáže imunitný systém „preučiť“ bojovať proti nádoru i v pokročilom štádiu ochorenia.
„Zistili sme, že protilátka posúva makrofágy do toho správneho stavu, teda protinádorového M1 stavu, a to bez toxických vedľajších účinkov, ktoré by vznikli pri priamom podaní interferónu gama,“ vysvetlila Lillian Hsuová. „Keďže TNBC sa lieči veľmi ťažko a mnohé terapie sú spojené s vážnymi nežiaducimi účinkami, možnosť aktivovať imunitu bez dodatočnej toxicity je mimoriadne cenná.“
Protilátka zároveň „oživila“ aj T-lymfocyty, ktoré bývajú pri TNBC často vyčerpané a prestávajú efektívne fungovať. Po liečbe sa T-bunky stali aktívnejšími, čo naznačuje, že táto stratégia by mohla posilniť oslabenú protinádorovú imunitu a zlepšiť účinnosť imunoterapie.
Vysoko cielený útok proti rakovine
V dvoch modeloch pokročilého TNBC sa myšiam liečeným touto protilátkou vytvorilo výrazne menej nádorových ložísk v pľúcach než neliečeným jedincom. Prítomnosť metastáz v pľúcach je pritom znakom, že sa rakovina rozšírila krvným obehom, čo výrazne zhoršuje prognózu pacientov.
Protilátka však nebola len účinná, ale tiež mimoriadne presná. Keď vedci sledovali jej pohyb v tele, zistili, že sa sústreďuje najmä v nádorovom tkanive, zatiaľ čo zdravé orgány a normálne rastúce bunky ostávali takmer nedotknuté. To je výrazný rozdiel oproti klasickej chemoterapii, ktorá zasahuje široké spektrum buniek a je zodpovedná za mnohé závažné vedľajšie účinky liečby.
Výskumný tím sa napokon zameral na jeden z najväčších problémov onkologickej liečby – rezistenciu na chemoterapiu. Liek doxorubicín, ktorý sa bežne používa pri TNBC, často spočiatku funguje, no časom prestáva byť účinný. Vedci preto vytvorili rakovinové bunky, ktoré už na doxorubicín nereagovali, a zistili, že nová protilátka v nich aj napriek tomu vyvolala silnú bunkovú smrť.
„Je to veľmi povzbudivé zistenie,“ uviedla Nancy Klauberová-DeMoreová, „pretože naznačuje, že táto terapia by mohla fungovať aj v prípadoch, keď štandardná liečba zlyhá.“
Nový terapeutický smer v liečbe rakoviny
Štúdia ukázala, že proteín SFRP2 sa v nádorovom prostredí vyskytuje vo vysokých hladinách – nielen priamo v rakovinových bunkách, ale aj v okolitých imunitných bunkách vrátane nádor infiltrujúcich lymfocytoch a nádorom asociovaných makrofágoch. To naznačuje, že protilátka namierená proti SFRP2 by mohla pôsobiť na viacerých frontoch súčasne: oslabiť samotný nádor, posilniť imunitnú odpoveď a zároveň obísť mechanizmy liekovej rezistencie.
Rovnako dôležité je, že SFRP2 sa na rozdiel od mnohých iných imunologických terapií nehromadil v zdravých krvných ani imunitných bunkách. To otvára cestu k vývoju účinnej cielenej liečby rakoviny, ktorá by mohla minimalizovať nežiaduce vedľajšie účinky.
Tým, že výskum ukázal, že SFRP2 stojí na priesečníku rastu nádoru, potláčania imunity a rezistencie na liečbu, položil základy pre nový typ presnej terapie. Tá by mohla fungovať samostatne alebo v kombinácii s existujúcimi imunoterapiami pri liečbe trojnásobne negatívneho karcinómu prsníka.
„Našou nádejou je, že jedného dňa ponúkneme pacientom novú možnosť. Takú, ktorá nielen lieči nádor, ale zároveň preprogramuje schopnosť imunitného systému s rakovinou bojovať,“ uviedla Nancy Klauberová-DeMoreová.
Hoci je potrebný ďalší výskum, prvé výsledky sú sľubné. Protilátka bola licencovaná biotechnologickou spoločnosťou Innova Therapeutics so sídlom v Charlestone, v ktorej Klauberová-DeMoreová figuruje ako spoluzakladateľka a ktorá momentálne pracuje na získaní financií pre prvú klinickú štúdiu u ľudí. Terapia zároveň získala od amerického Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) označenie Rare Pediatric Disease a Orphan Disease pre osteosarkóm (ďalší typ rakoviny, pri ktorom zohráva SFRP2 významnú úlohu).
Tieto označenia ešte neznamenajú, že je liek schválený, aby ho mohli pacienti používať, ale poskytujú dôležité stimuly na jeho ďalší vývoj smerom ku klinickým skúškam.
„Predbežné údaje sú naozaj veľmi povzbudivé,“ dodala Lillian Hsuová. „Som vďačná, že som mohla byť súčasťou výskumu, ktorý by mohol jedného dňa pomôcť mnohým pacientom.“
Zdroj: Sci Tech Daily, Breast Cancer Research
(LDS)
