Génová terapia by mohla pomôcť pri liečbe zriedkavých foriem amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).
Ochorenie motorických neurónov postihuje mozog a miechu. Zdroj: iStock/heila Alonso
Vedci podali pacientovi liek zameraný na špecifickú genetickú mutáciu spôsobujúcu amyotrofickú laterálnu sklerózu. Ide o zvláštny typ ochorenia motorických neurónov, progresívne neurodegeneratívne ochorenie, ktoré postihuje mozog a miechu, čo vedie k strate kontroly svalov. Postihuje nervy, ktoré ovládajú vôľové svaly zodpovedné za chôdzu, žuvanie, prehĺtanie a iné dobrovoľné činnosti. Vedie k hromadeniu bielkovín, ktoré prispievajú k odumieraniu motorických neurónov.
Pacient s týmto ochorením absolvoval špecifickú génovú terapiu zameranú na konkrétnu genetickú mutáciu, ktorá bola príčinou jeho ochorenia. Stal sa prvým človekom, ktorému bol takýto liek podaný. Liečba zmiernila príznaky ochorenia a pacient aj po roku naďalej pracoval ako lekár.
Vedci tvrdia, že počiatočné výsledky vytvárajú základ pre ďalšiu liečbu neurodegeneratívnych ochorení spôsobených zriedkavými mutáciami.
Trpel ním aj jeho otec
Muž podstúpil liečbu pomocou antisense oligonukleotidov. Na rozdiel od typickej génovej terapie, ktorá mení gény človeka s cieľom liečiť genetické ochorenie, táto terapia využíva krátke reťazce genetického materiálu a cielene pôsobí na RNA produkovanú daným génom. Okrem toho znižuje množstvo produkovaného proteínu.
Antisense oligonukleotidy (ASO) predstavujú sľubnú terapeutickú metódu pri monogénnych ochoreniach, ktorá ponúka presné stratégie zamerané na RNA s cieľom modulovať génovú expresiu.
Terapie s využitím ASO sa rýchlo rozvíjajú, pričom existuje niekoľko schválených liečebných postupov a množstvo z nich je ešte v štádiu klinického vývoja. Ich uplatnenie sa týka neurogenetických, metabolických a onkologických ochorení, a to aj v rámci nových prístupov pri mimoriadne vzácnych ochoreniach.
Vedci opisujú rôzne mechanizmy pôsobenia ASO v závislosti od ich chemického zloženia a rozoberajú kritériá výberu pacientov vhodných na liečbu, pričom zdôrazňujú úlohu ľudskej genetiky pri rozhodovaní.
Pacient, ktorému podali túto terapiu, trpel v rámci ochorenia bolesťami krku, ramena a bol mierne slabý. Týmto ochorením trpel aj jeho otec, ktorý o štyri roky od rozvoja ochorenia na chorobu zomrel.
Vedie k postupnému ochrnutiu
Steve Vucic, neurológ a výskumník v oblasti ALS na Univerzite v Sydney v Austrálii, tvrdí, že tieto výsledky predstavujú významný míľnik, hoci je ešte priskoro na to, aby bolo možné povedať, či by táto liečba mohla zastaviť progresiu ochorenia alebo ho úplne vyliečiť. To si bude vyžadovať sledovanie účastníka klinickej štúdie ešte ďalšie dva alebo tri roky a testovanie lieku na väčšom počte ľudí.
Pozrite si
Podobné terapie antisense oligonukleotidmi predstavujú budúcnosť liečby pre mnohých ľudí s ALS. Ako tvrdí Fleur Gartonová, výskumníčka v oblasti neurologických ochorení na Univerzite v Queenslande v austrálskom Brisbane, približne päť až desať percent ľudí s ALS má známu genetickú mutáciu.
Antisense terapie sa javia bezpečné a dajú sa vyvinúť pre ľudí s bežnými genetickými mutáciami, so zriedkavými alebo dokonca s jedinečnými mutáciami, ako aj pre ľudí, ktorých ochorenie je spôsobené viacerými mutáciami.
ALS spôsobuje odumieranie motorických neurónov v mozgu a mieche, čo vedie k príznakom, ako sú svalová slabosť, ťažkosti s rečou a postupujúca paralýza. Väčšina ľudí s týmto ochorením nakoniec potrebuje na dýchanie ventilátor a smrť je často spôsobená respiračným zlyhaním. Neexistuje žiadny liek a možnosti liečby sú obmedzené, priemerná dĺžka života po stanovení diagnózy je približne dva až päť rokov.
Ochorenie účastníka klinickej štúdie je spôsobené mutáciou v géne CHCHD10, ktorá stojí za necelým percentom prípadov dedičnej formy ALS. Tento gén kóduje proteín, ktorý umožňuje správne fungovanie mitochondrií – organel, ktoré produkujú energiu potrebnú na činnosť buniek. Defekty v tomto géne môžu poškodiť mitochondrie a predpokladá sa, že prispievajú k odumieraniu neurónov.
Pacient dostal tri 50-miligramové dávky lieku do chrbtice, po ktorých nasledovali tri 75-miligramové dávky, a to v období od apríla 2024 do apríla 2025. Autori uvádzajú, že uňho nedošlo k žiadnym závažným nežiaducim vedľajším účinkom. Nevykazoval nijaké známky kognitívneho úpadku, čo je bežný príznak ALS.
Liek môže chrániť neuróny v mozgu
Rok po podaní prvej dávky sa hladina proteínov ľahkých reťazcov neurofilamentov v krvi – ktoré produkujú poškodené neuróny, a preto sa používajú ako biomarker progresie ALS – znížila na normálny referenčný rozsah. To podľa Vucica naznačuje, že liečba chráni neuróny v mozgu muža.
Výsledky testu, ktorý meria motorické zručnosti, dýchanie a neurologické funkcie, sa zlepšili a ostatné výsledky kognitívnych funkcií pacienta zostali stabilné. Niektorí pacienti s ALS zaznamenali krátkodobé zlepšenie príznakov aj bez liečby, hoci spoluautor štúdie Björn Oskarrson, neurológ z Mayo Clinic v Jacksonville na Floride, uvádza, že trvalé zlepšenie bez liečby je zriedkavé.
Antisense terapie boli vyvinuté s cieľom zamerať sa na bežnejšie génové mutácie, ktoré spôsobujú ALS, ale vývoj týchto terapií trval najmenej desať rokov. Naopak, vývoj lieku zameraného na gén CHCHD10, špecifický ľudský gén, ktorý vytvára dôležitý proteín pre správne fungovanie mitochondrií, najmä v nervových a svalových bunkách, trval len tri roky.
Liek podali najmenej ďalším ôsmim ľuďom, ktorí tiež mali mutácie v géne CHCHD10. Vedci plánujú pokračovať v sledovaní účastníka štúdie a získali povolenie na zvýšenie dávky. Ľudia, ktorí podstupujú antisense terapie, potrebujú nepretržitú liečbu na udržanie koncentrácie lieku v ich bunkách.
Tieto zistenia ešte treba potvrdiť v štúdiách s dlhším sledovacím obdobím a väčším počtom účastníkov, aby sa preukázal trvalý prínos. V prípade štúdií s inou antisense terapiou zameranou na inú mutáciu spôsobujúcu ALS trvalo 36 mesiacov od začiatku liečby, kým sa prejavil prínos pre svalovú silu.
Rovnako je nevyhnutné vyvinúť ďalšie úsilie, aby sa proces vývoja antisense terapií stal efektívnejším a lacnejším a aby sa zlepšila účinnosť samotných liekov. Hovorí, že mutácie génu CHCHD10 spôsobujú aj iné ochorenia, ako je demencia, čo znamená, že ľudia s týmito ochoreniami by mohli mať z antisense terapie prospech.
Zdroje: Apollo Hospitals, Nature, Med, National Library of Medicine
(RR)
