Vďaka sofistikovanej chémii a novým prístupom k vývoju liekov sa vedci približujú k inovatívnym stratégiám, ktoré majú oslabiť rakovinotvorný zmutovaný proteín. Ten sa kedysi považoval za neliečiteľnú formu rakoviny.
Máme nádej, že kombinácia tohto lieku s inými druhmi protirakovinových liekov môže účinne odstaviť mutáciu zákerného ochorenia. Zdroj: iStock/CIPhotos
Konkrétne ide o mutácie v proteíne nazývanom KRAS, ktoré podporujú niektoré z najsmrteľnejších foriem rakoviny. Tento proteín je kľúčovým signálnym proteínom, ktorý reguluje bunkový rast a delenie. Mutácie v géne KRAS spôsobujú jeho trvalú aktiváciu, čo vedie k nekontrolovanému rastu buniek a vzniku rakoviny, najmä rakoviny pľúc, hrubého čreva a pankreasu.
Vývoj liekov na deaktiváciu proteínu KRAS sa ukázal ako náročná úloha. Tento rok však v odbore, ktorý je zvyknutý na sklamania, opäť vzplanula nádej. Prvá klinická štúdia lieku, ktorý sa zameriava na degradáciu jednej formy mutovaného proteínu KRAS, vykazuje známky úspechu. Štyri veľké klinické štúdie testujú ďalší liek, ktorý inhibuje niekoľko mutovaných foriem proteínu KRAS a súvisiacich proteínov. Prvá z týchto štúdií by mala zverejniť výsledky v najbližších mesiacoch.
Pozrite si
Dieter Saur, gastroenterológ a výskumník rakoviny na Technickej univerzite v Mníchove v Nemecku a jeden z hlavných autorov výskumu, tvrdí, že je nepravdepodobné, že ktorýkoľvek z týchto prístupov sám osebe prinesie nový liek na rakovinu. Stále však máme nádej, že kombinácia tohto lieku s inými druhmi liekov proti rakovine môže zatočiť s vyššie spomínanou mutáciou zákerného ochorenia.
Narúša schopnosť špecifického proteínu vyvolať rakovinu
KRAS patrí do skupiny proteínov RAS, ktoré zohrávajú kľúčovú úlohu v raste a proliferácii buniek. Niektoré mutácie proteínu KRAS zablokujú proteín v aktívnej polohe, čo vedie k nekontrolovanému rastu buniek, ktorý je charakteristickým znakom rakoviny.
Vďaka tomu sa proteín KRAS stal lákavým cieľom pri vývoji liekov proti rakovine. Podľa vedcov by stačilo vynájsť liek, ktorý by ho opäť deaktivoval a už by viac nepodporoval rast nádoru. Prekážkou je relatívne hladký povrch proteínu, čo znamená, že nemá zárezy, na ktoré by sa mohli naviazať tradičné liečivá (malé molekuly).
Keď chemici konečne našli zlúčeniny, ktoré by sa mohli viazať na mutovaný KRAS a deaktivovať ho, liečivo bolo plne účinné len krátko. U každého pacienta sa časom vyvinula rezistencia voči protinádorovým liekom. Táto rezistencia sa prejavovala v rôznych formách vrátane nových mutácií v proteíne KRAS a aktivovala rôzne bunkové procesy, ktoré mohli kompenzovať stratu funkcie proteínu KRAS. Vedci predpokladali, že časti tejto rezistencie by sa dalo predísť, ak by liek namiesto inhibície mutovaného proteínu KRAS dokázal tento proteín úplne odstrániť.
Vedci sa preto zamerali na takzvané degradačné enzýmy – zlúčeniny, ktoré sa viažu na proteín KRAS a následne ho pripájajú k inému proteínu, tzv. E3 ubikvitínovej ligáze. Táto ligáza chemicky označí KRAS za bunkový odpad, čo vedie k tomu, že mechanizmus bunky zodpovedný za spracovanie odpadu tento proteín rozloží a zlikviduje. Ide o zložitý proces, ktorý je ťažké ovládať. Niekedy sa tento proteín môže rozložiť, inokedy to jednoducho nejde. Napriek tomu sa vedci pokúsili o jeho rozloženie.
V marci vedci zverejnili výsledky prvého lieku na degradáciu proteínu KRAS, ktorý otestovali na ľuďoch. Liečivo setidegrasib, ktoré vyrába spoločnosť Astellas Pharma v Tokiu, zmenšilo nádory u viac než tretiny účastníkov s určitým typom rakoviny pľúc a takmer u štvrtiny pacientov s určitým typom rakoviny pankreasu.
Akýkoľvek prínos je veľký krok pre novú triedu liekov. Podľa Rony Yaegerovej, onkologičky a výskumníčky z onkologickej kliniky v New Yorku s názvom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ktorá sa na štúdii nepodieľala, problémom stále zostávala rezistencia voči liečivu a krátka reakcia tela na účinnú látku. Preto je cesta k vývoju lieku a jeho využitiu v praxi veľmi dlhá.
Pozrite si
Aj iné skupiny vyvíjajú degradátory proteínu KRAS, z ktorých každý má špecifické zloženie. Podľa onkológa Wungkiho Parka z Memorial Sloan Kettering Cancer Center môžu pomôcť kombinácie degradátorov proteínu KRAS s inými liekmi, potenciálne s tými, ktoré môžu zničiť akúkoľvek mutovanú formu proteínu, ako aj príbuzné proteíny.
Jeden z inhibítorov nazývaný daraxonrasib sa viaže špecificky na aktívne formy proteínu KRAS, čím sa narúša schopnosť proteínu vyvolávať rakovinu. Počiatočné klinické štúdie ponúkajú zatiaľ sľubné výsledky, ale bližšie informácie o pôsobnosti liečiva budú vedci poznať až neskôr, v prvej polovici tohto roka.
Keďže na trhu pribudnú nové lieky zamerané na likvidáciu proteínu KRAS, vedci musia zistiť, ktoré kombinácie liekov budú najúčinnejšie. Kevan Shokat, chemický biológ z Kalifornskej univerzity v San Franciscu, spolu s kolegami zverejnil údaje, ktoré zatiaľ neprešli odborným posúdením. Správa naznačuje, že kombinácia daraxonrasibu s jedným z prvých inhibítorov proteínu KRAS, liečivom adagrasib, ktorý už bol schválený v Spojených štátoch amerických, by mohla výrazne zvýšiť účinnosť liekov v porovnaní s použitím ktoréhokoľvek z nich samostatne. Podľa neho je len otázkou času, kedy tieto lieky začnú užívať pacienti.
Zdroje: National Library of Medicine, Nature, Medimerck
