Starnutie z pohľadu génov alebo Prečo koronavírus ohrozuje najmä seniorov?

06. apr. 2020 • Biologické vedy

Starnutie z pohľadu génov alebo Prečo koronavírus ohrozuje najmä seniorov?

Ľudstvo trápi pandémia spôsobená koronavírusom (SARS-CoV-2), ktorý fatálne postihuje predovšetkým starých ľudí. Prečo ohrozuje práve ich? Prečo sú seniori takí náchylní na rôzne vírusové a bakteriálne infekcie?  

Odpoveď je jednoduchá. Môže za to samotné starnutie, ktoré je zložitým procesom a okrem rôznych zmien v celom organizme spôsobuje aj závažné zmeny v dýchacom systéme seniorov. Vekom sa znižuje vitálna kapacita pľúc a hlavne efektivita obranných mechanizmov dýchacích ciest.

Postupné znižovanie efektivity takzvaného mukociliárneho aparátu, ktorý pomocou hlienu a riasiniek bežne pomáha čistiť dýchacie ústrojenstvo, spôsobuje náchylnosť na vírusové a bakteriálne ochorenia. Vekom oslabenej imunite seniorov navyše otvára cestu pre nemilosrdné a smrtiace aktivity koronavírusu.

Čo je to starnutie?

Starnutie (senescencia) je veľmi zložitý proces, počas ktorého sa postupne zhoršujú fyziologické funkcie organizmu a telo ťažšie odoláva chorobám. Pri starnutí dochádza k opotrebovaniu orgánov, strate štruktúry a funkcií tkanív, hromadeniu poškodených biologických makromolekúl (bielkovín, nukleových kyselín, tukov a sacharidov). To je predzvesť toho, že ľudský organizmus sa približuje ku koncu svojej životnej púte.

Z demografických údajov vyplýva, že vo vyspelých krajinách vrátane Slovenska dochádza k výraznému starnutiu populácie. Dôvodom predlžovania ľudského veku sú zmeny životného štýlu a kvalitnejšia, dostupnejšia i efektívnejšia liečebná a preventívna starostlivosť o seniorov.

To, koľko máš rokov, vôbec nemusí byť jednoduchá otázka 

Odborníci totiž charakterizujú vek človeka z rôznych aspektov a rozlišujú až štyri typy veku:  chronologický, biologický, psychologický a sociálny. Chronologický (kalendárny) vek určuje dátum narodenia a počet prežitých rokov jedinca. 

Biologický vek závisí od celkového fyzického a funkčného stavu človeka. Indikátorom môže byť krvný tlak, vitálna kapacita pľúc, činnosť pohlavných žliaz, adaptabilita, reakcia na zrakové a sluchové podnety, hladina cholesterolu a podobne.

Psychologický vek určuje celková čulosť, odolnosť voči psychickej záťaži a psychická pohoda človeka. Sociálny vek jedinca charakterizuje intenzita jeho zapájania sa do spoločenského života a socioekonomických vzťahov.

Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) možno obdobie dospelosti a staroby rozdeliť do štyroch etáp. Prvú predstavuje stredný vek od 45 do 59 rokov. Druhou je vyšší vek (presénium), predchádza starobe a zahrňuje ľudí od 60 do 70 rokov. Treťou etapou je starecký vek (sénium), sem radíme seniorov od 75 do 89 rokov. Štvrtú etapu charakterizuje veľmi vysoký vek (dlhovekosť), sem patria seniori, ktorí sa dožívajú 90 a viac rokov.

Hranice medzi týmito vekovými kategóriami sa často prekrývajú. Na Slovensku napríklad bežne za starých ľudí považujeme seniorov vo veku nad 65 rokov a za veľmi starých vo veku nad 85 rokov. Z globálneho hľadiska je maximálna dĺžka života neuveriteľných 115 až 120 rokov. Dosiaľ najstaršou ženou v histórii, ktorá zomrela v roku 1997 vo veku 122 rokov a 164 dní, bola Francúzka Jeanne Calmentová. 

Rýchlosť starnutia je veľmi individuálna, a preto sa chronologický vek často nezhoduje s biologickým vekom. Neraz stretávame mladých starcov a starých mladíkov. 

Existuje nesmrteľnosť? Zdá sa, že áno

Skutočnosť, že starnutie je zložitý proces, dokresľuje aj veľké množstvo teórií, hypotéz a modelov, ktoré sa snažia objasniť jeho príčiny. V podstate ich možno zaradiť do dvoch hlavných smerov. Stochastické teórie kladú dôraz na vonkajšie príčiny opotrebovania organizmov, teda ekologické, nutričné, sociálne a iné príčiny. Vývojovo-genetické teórie považujú starnutie za súčasť genetického programu jedinca.

Nesmrteľná medúza. Zdroj: www.knowledgenuts.com

Oba prístupy sa navzájom nevylučujú, ale dopĺňajú. Starnutie je síce kontrolované genetickými mechanizmami a špecifickými molekulárnymi dráhami, no významne ho ovplyvňujú faktory prostredia, napríklad spomínaný životný štýl. Hoci má starnutie viacero rozmerov, z hľadiska najnovších vedeckých poznatkov môžeme proces starnutia charakterizovať ako výsledok súhry a spolupôsobenia genetických, epigenetických mechanizmov a vonkajších, environmentálnych faktorov, prípadne aj mikrobiómu človeka.

Odpoveď na otázku, či všetky živé organizmy musia zostarnúť a či je starnutie univerzálnym procesom, je zaujímavá a pre niekoho možno prekvapujúca. Starnutie nie je univerzálny, ale takmer univerzálny proces. Pre  príslušníkov ľudskej populácie zatiaľ stále platí, že sa musia vyrovnať so skutočnosťou starnutia a smrti.

Toto nepísané pravidlo však neplatí  pre výnimočné organizmy, ktoré nestarnú, ale dokonca mladnú. Typickým príkladom je medúza (Turriptosis nutricula), ktorá žije v hlbinách morí a oceánov. Po dosiahnutí pohlavnej zrelosti začína medúza mladnúť. Ďalším učebnicovým príkladom je nezmar (Hydra magnipullata). Už z jeho mena vyplýva, že je nezmariteľný, nezničiteľný. Môže sa dožiť aj niekoľko tisíc rokov. Podľa odborníkov nezmar síce vykazuje niektoré typické znaky nesmrteľnosti, respektíve k nej má blízko, no skutočne nesmrteľná je spomínaná medúza.

Výskum starnutia nie je o skúmaní vrások, ale o skúmaní molekúl 

Proces starnutia a snahy o spomalenie tohto javu fascinovali ľudstvo od nepamäti. Keďže je starnutie nesmierne zložitý proces, odborníci ho vzhľadom na jeho možný rozdielny priebeh skúmajú na molekulovej, bunkovej, tkanivovej úrovni, ako aj na úrovni jednotlivých orgánov a celého organizmu. 

Niektoré zmeny, ktoré so sebou prináša starnutie na úrovni organizmu, sú viditeľné, iné človek ani nepostrehne. Zmeny na molekulárnej a bunkovej úrovni však nie sú pre človeka menej dôležité. Naopak, hrajú podstatnú úlohu v procese starnutia. Významný vedecký časopis Cell priniesol v roku 2013 informáciu o viacerých základných znakoch starnutia, ktoré skúmali špičkové vedecké tímy na bunkovej a molekulárnej úrovni. Uvedieme si aspoň tie najdôležitejšie.

V bunkách človeka dochádza k postupnému skracovaniu koncových častí chromozómov, takzvaných telomér. Sú to časti, ktoré majú ochrannú funkciu a možno ich prirovnať k plastovým končekom na koncoch šnúrok do topánok, ktorých úlohou je chrániť šnúrku pred rozstrapkaním.

Zakaždým, keď sa bunka rozdelí, teloméry jej chromozómov sa skrátia asi o 100 báz. Postupne sa skrátia natoľko, že sú príliš krátke na to, aby sa bunka mohla ďalej deliť. V takejto bunke môže byť navodená geneticky regulovaná smrť – apoptóza. 

Učebnicovým príkladom a dôkazom toho, že v dôsledku skracovania telomér dochádza k predčasnému starnutiu, bola aj najznámejšia ovečka na svete Dolly. Bola prvým cicavcom, ktorý vznikol génovým klonovaním a pri klonovaní „zdedil“ bunky so skrátenými telomérami.

Prečo sa teloméry skracujú? Koncové časti chromozómov sa skracujú preto, že ich nepredlžuje špecifický enzým zvaný telomeráza. Tento enzým je aktívny a predlžuje teloméry len v pohlavných bunkách (vajíčka, spermie), aktivovaných lymfocytoch, bielych krvinkách a kmeňových bunkách, ale nie v somatických (telových) bunkách. 

Za syntézu bielkovinovej podjednotky telomerázy zodpovedá gén TERT, ktorý môže mutovať. Vtedy vzniká nefunkčná telomeráza. Starší ľudia majú teda teloméry v somatických bunkách kratšie, pričom sa zvyšuje počet telových buniek so skrátenými telomérami, čo vedie k poškodeniu tkanív a pribúdajú ďalšie známky starnutia. 

Ilustračná foto: Pixabay.com

Kratšie teloméry však nesúvisia len s vekom, ale aj s rôznymi chorobami. Zníženú aktivitu telomerázy a skrátenú dĺžku telomér odborníci spájajú s chronickými chorobami, pred ktorými sa treba chrániť. Madzi tieto choroby patrí napríklad vysoký krvný tlak, ochorenie kardiovaskulárnej sústavy, rezistencia na inzulín, cukrovka II. typu, depresia, osteoporóza a obezita. 

Vedci na experimentálnych modelových objektoch potvrdili, že zámernou aktiváciou enzýmu telomerázy možno predĺžiť život buniek v tkanivách. Tento enzým obsahuje okrem spomínanej bielkovinovej podjednotky kódovanej génom TERT aj molekulu RNA, preto je schopný spätne skopírovať stratené úseky telomér a doplniť ich.

Príkladom toho, že trvalá aktivácia telomerázy môže viesť až k nesmrteľnosti, sú rakovinové bunky. Nádorové bunky neodumierajú, ale sú nesmrteľné vďaka tomu, že sa v nich permanentne aktivuje tento enzým. Dokážu teda neustále obnovovať konce chromozómov, a tak zostávajú stále „mladé“.

Stres môže skrátiť teloméry. Aj život

Výskumníci nedávno potvrdili, že aj psychický stres môže inaktivovať enzým telomerázu. Vedcom sa podarilo zistiť, že čím dlhšie človek podlieha chronickému stresu, tým má menej aktívnej telomerázy a kratšie teloméry, čo znamená, že ho viac ohrozuje skorší nástup chorôb a môže ho čakať predčasná smrť.

Vedecky sa podarilo dokázať, že tragické udalosti v živote ľudí a spôsob, ako na ne ľudia reagujú, môžu zmeniť ich schopnosť zachovať teloméry v dobrom stave. Dĺžka telomér teda nie je len záležitosťou chronologického veku, ale aj psychického stavu človeka.

Príčinou starnutia sú aj voľné radikály kyslíka (VRK), ktoré sa dostávajú do ľudského tela buď z vonkajšieho prostredia, alebo vznikajú napríklad v bunkových organelách, mitochondriách, ako vedľajší produkt normálneho (energetického) metabolizmu. VRK môžu vyvolať v organizme oxidačný stres, pri ktorom sú poškodzované organické biomolekuly. 

Popri oxidačnom poškodení DNA, bielkovín, tukov a cukrov, ktoré predstavujú dôležité ukazovatele (markery) oxidačného stresu, VRK poškodzujú aj vyššie bunkové štruktúry, napríklad bunkové membrány, enzymatické systémy, bunkové organely a podobne, čo v konečnom dôsledku vedie k predčasnému starnutiu organizmu. 

Odborníci preto považujú markery oxidačného stresu za dôležité ukazovatele rýchlosti starnutia. Podľa nich určujú, v akom zdravotnom stave sa telo nachádza. Čím je množstvo stresových markerov nižšie, tým je človek zdravší a starne pomalšie. Oddialiť starnutie môžu najmä antioxidanty. 

Teória voľných radikálov je dôležitá pri objasňovaní úlohy VRK ako spúšťacích mechanizmov, ktoré stoja v pozadí závažných ochorení (napríklad rakoviny, ateriosklerózy či autoimunitných ochorení) a prispievajú k opotrebovaniu organizmov. V prospech teórie, ktorá odhaľuje negatívnu úlohu voľných radikálov, svedčí aj skutočnosť, že k zlepšeniu fungovania niektorých orgánových sústav dochádza vplyvom antioxidantov. Tie totiž pomáhajú významne spomaliť starnutie.

Stres a tragické udalosti môžu skracovať život. Ilustračná foto: Jeremy Wong, Unsplash

Dôsledky poškodenia membrán a hromadenia defektov DNA

Pozrime sa bližšie na to, čo môže v ľudskom organizme spôsobiť poškodenie membrán. Už aj laici vedia, že ak sa poškodí membrána vo výstelke ciev, dochádza k ich vápenateniu a kôrnateniu, teda k ateroskleróze a často k zvýšeniu krvného tlaku (hypertenzii).

Ischemická nefropatia je ochorenie obličiek spôsobené zúžením obličkových tepien s následným „nedokrvením“ (ischemizáciou) obličky. Ischemická nefropatia má svojimi prejavmi ďalekosiahle dôsledky na srdcovocievnu sústavu (kardiovaskulárny systém) a na vylučovanie odpadových látok z tela močovými cestami. Zásadným spôsobom tak ovplyvňuje celkovú chorobnosť a skracuje život postihnutých jedincov. 

Keď sa poškodí bunková membrána v pečeňových bunkách, bunky začínajú praskať a do krvi sa z nich uvoľňujú pečeňové enzýmy. Poškodenie bunkových membrán spôsobuje veľké problémy aj pri delení buniek, čím sa znemožňuje obnova (regenerácia) tkanív a orgánov.

Takzvaná nestabilita genómu” je výsledkom postupného hromadenia (akumulácie) poškodení (mutácií) DNA v telových bunkách, ktoré nastávajú pri zastavení účinnej opravy genetických zmien. 

V živých organizmoch sa v priebehu evolúcie vyvinuli enzymatické systémy, ktoré im umožňujú opraviť alebo aspoň tolerovať poškodenia DNA. Nazývajú sa opravné (reparačné) mechanizmy. Sú známe konkrétne gény, ktoré sú nazývané reparačné alebo aj mutátorové (názov je odvodený od ich vlastnosti veľmi často mutovať). Ich mutácie vedú k poklesu alebo úplnej strate aktivity reparačných enzýmov, čo má pre ľudský organizmus vážne dôsledky. 

Mutované reparačné gény možno zdediť od rodičov alebo funkčné reparačné gény LMNA môžu časom mutovať, napríklad po pôsobení faktorov prostredia – chemických, fyzikálnych a biologických mutagénov. V tomto ohľade sú známe viaceré genetické ochorenia (napríklad xeroderma pigmentosum - precitlivenosť na slnečné žiarenie, pri ktorej mutuje gén XPA alebo ataxia telangiectasia, pri ktorej mutuje gén ATR). Keďže zvyšovaním veku rastie podiel buniek obsahujúcich defektnú genetickú informáciu, postupne sa znižuje aj kvalita buniek v jednotlivých tkanivách, čo sa prejavuje ich starnutím.

Ako vplývajú epigenetické zmeny na starnutie? 

Zopakujme si, že epigenetika skúma zmeny štruktúry chromatínu (hmoty bunkového jadra pozostávajúcej z komplexu DNA, RNA a proteínov) vedúce k zmenám génovej expresie (transkripcie a translácie), ktoré nesúvisia so zmenami sekvencie, respektíve poradia báz DNA, teda s mutáciami.

Zmena štruktúry chromatínu prebieha prostredníctvom základných epigenetických mechanizmov, teda metylácie DNA a modifikácie histónových proteínov. Výsledky špičkových vedeckých štúdií zameraných na potvrdenie vzťahu metylácie DNA (základného epigenetického mechanizmu, ktorým sa reguluje expresia/prejav génov) a starnutia poukázali na skutočnosť, že pri starnutí dochádza k zvýšenej metylácii génov predovšetkým v ich regulačnej, takzvanej promótorovej oblasti, pričom sa zastavuje ich expresia. Takto je aktivita viacerých génov v staršom veku utlmovaná.

Korelácia medzi metyláciou DNA a starnutím vedcom umožňuje využiť tento vzťah pri hľadaní efektívnych ukazovateľov biologického veku. Odborníkom dovoľuje dokonca predpovedať čas smrti človeka aj v prípade, že nemajú k dispozícii dostatok poznatkov týkajúcich sa životného štýlu, diagnóz a genetickej výbavy. 

Vďaka novým poznatkom v oblasti epigenetických výskumov zameraných na metyláciu DNA sa genetikom podarilo zaviesť nový pojem takzvané epigenetické hodiny. Vznikol tak nový marker biologického starnutia. Koncepcia epigenetických hodín vychádza z dlhoročných snáh vedcov nájsť čo najpresnejšie ukazovatele biologického veku, ktoré by charakterizovali zdravotný stav a proces starnutia človeka presnejšie, ako to umožňujú bežné ukazovatele chronologického veku. 

Špičkový výskum starnutia na molekulárnej úrovni potvrdil, že takýmto ukazovateľom môžu byť biomarkery starnutia založené na takzvanom metylačnom profile DNA. Tie v súčasnosti umožňujú stanoviť presné odhady veku všetkých tkanív človeka. Naviac vzhľadom na skutočnosť, že epigenetické zmeny sú vratné (reverzibilné), odhady metylačného veku môžu pomôcť výskumu zameranému na spomalenie procesov starnutia.

Ilustraťná foto: Sven Mieke, Unsplash

To, kedy zomrieme, určuje aj genetika

Pre niekoho môže byť prekvapením, že maximálna dĺžka života človeka je na 25 - 30 percent geneticky podmienená. Genetické načasovanie starnutia vychádza z predpokladu, že každý živočíšny druh má geneticky danú priemernú dĺžku života.

Na význam genetickej predispozície a jej vplyv na proces starnutia človeka poukazuje aj dlhovekosť členov niektorých rodín, ako aj ochorenie progéria, pri ktorom dochádza naopak k predčasnému naštartovaniu procesov starnutia v dôsledku poškodenia (mutácie) génov zúčastňujúcich sa týchto procesov.

V prípade Hutchinsonovho-Gilfordovho syndrómu (patrí medzi progérie, ochorenia spôsobujúce predčasné starnutie) dochádza k mutácii génu LMNA kódujúceho bielkovinu lamín A. V prípade Wernerovho syndrómu, pri ktorom tiež dochádza k predčasnému starnutiu, ide o gén WRN, ktorý kóduje helikázu, enzým zapojený do opravy DNA. 

Genetické výskumy zamerané na dlhovekosť rodín odhalili, že súrodenci jedincov, ktorí sa dožili 100 rokov, majú osemkrát vyššiu šancu dožiť sa vysokého veku v porovnaní s bežnou populáciou. Často sú nositeľmi génu APOE pre takzvaný apolipoproteín E., ktorý hrá dôležitú úlohu pri metabolizme lipidov vrátane cholesterolu. 

Gén CETP zodpovedá za syntézu proteínu, ktorý ovplyvňuje hladinu cirkulujúceho cholesterolu i HDL a zodpovedá za dlhovekosť aškenázkych Židov. Aj medzi predkami Jeanne Calmentovej z otcovej strany vedci objavili dlho žijúce osoby, čo zdôrazňuje význam otcovského prenosu potenciálu dlhovekosti.

Vzájomné prepojenia 

V súčasnosti sú teda známe konkrétne gény a signálne molekulové dráhy zodpovedné za reguláciu starnutia, ako aj epigenetické zmeny súvisiace so starnutím. Všetky znaky starnutia sú navzájom prepojené.

Napríklad zmeny v usporiadaní chromatínu (základného epigenetickému procesu) pri transkripcii génov, ako aj nestabilita genómu môžu urýchľovať skracovanie telomér. O enzýmoch - sirtuínoch (ich pomenovanie pochádza z anglického názvu silent information regulator), teda produktoch génov SIRT1-7 je známe, že majú pozitívny vplyv nielen na dĺžku ľudského života. Známe je aj to, že regulujú rôzne bunkové funkcie vrátane epigenetických procesov, udržiavania stability genómu a správneho fungovania mitochondrií.

Ako nájsť kľúč k spomaleniu procesov starnutia?

V kontexte koronavírusom vyvolanej pandémie COVID-19, ktorá najviac ohrozuje seniorov, sa javí nájdenie kľúča k spomaleniu procesov starnutia ešte dôležitejší ako inokedy. Dnes už málokto pochybuje o tom, že starnutie sa dá oddialiť pomocou zdravého životného štýlu, vyváženej stravy a primeraných pohybových aktivít. 

Pribúdajúce poznatky o genetických a epigenetických mechanizmoch starnutia umožňujú urobiť aj nádejné zásahy do procesu starnutia, a tak zväčšiť dĺžku života. Keďže sú epigenetické zmeny vo svojej podstate vratné, je vhodné využiť poznatky o nich aspoň na čiastočné „omladzovanie“ organizmu, napríklad resetovaním epigenetických hodín. 

Je vedecky dokázané, že to možno dosiahnuť transplantáciou takzvaných hematopoetických kmeňových buniek alebo obmedzením príjmu esenciálnej aminokyseliny metionínu. Už dávnejšie vedci na experimentálnych modeloch dokázali, že obmedzenie príjmu metionínu predlžuje život myší a oddiali senescenciu niektorých ľudských bunkových kultúr. V prípade metionínu teda platí, že škodí, keď úplne chýba, ale jeho nadbytok nie je z epigenetického hľadiska pre zdravie osožný

Odborné štúdie potvrdzujú, že pravidelné cvičenie a aspoň 450 minút svižnej chôdze týždenne jednoznačne prispieva k zlepšeniu celkového zdravotného stavu tela, teda aj k spomaleniu starnutia. U jedincov so zvýšenou fyzickou aktivitou bola zistená väčšia dĺžka telomér, znížená zápalová aktivita a zvýšená odolnosť voči stresovým faktorom. 

K najúspešnejším zásahom do procesov starnutia patrí náležitá kalorická reštrikcia, ktorá spomaľuje nástup kardiovaskulárnych ochorení a epigenetického starnutia, pričom môže pozitívne stimulovať niektoré epigenetické procesy, napríklad génovú expresiu v skeletovom svalstve. Preto je vhodné, aby v jedálničku seniorov nechýbalo ovocie, zelenina, celozrnné pekárenské výrobky, ryby a „zdravé“ tuky obsahujúce nenasýtené mastné kyseliny. V seniorskom veku sa treba vyhýbať vyprážaným jedlám a sladkostiam. Treba jesť menej, ale kvalitne. Potrebné je tiež zaradiť do jedálnička zdravé a výživné potraviny.

Aj keď človek nemá vo svojej moci vyhnúť sa procesu starnutia, môže svojím aktívnym prístupom k životu starnutie ovplyvňovať. Najnovšie vedecké poznatky o procesoch starnutia sa týkajú nás všetkých, zaujímať by sa o ne preto nemali len vedci, ale aj laici a, samozrejme, seniori.

Prof. RNDr. Eva Miadoková, DrSc., Katedra genetiky Prírodovedeckej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave

 

Súvisiace:

Hore
Vedecká cukráreň 2
Veda v CENTRE máj
Quark_2020
Vedecká cukráreň 5/2020
Veda v Centre
Aurelium - centrum vedy
Vírusy, vakcíny, imunita
Quark 25 rokov
kúpa časopisov jún 2016
TAG Slovenská veda
banner záhrady
Publikácie Veda v CENTRE
Zaujímavosti vo vede
Majoritnými zložkami čokolády sú najmä (poly)ne/nasýtené tuky a cukor (najčastejšie sacharóza).
Zistite viac