Štandardná dogma biológie hovorí, že DNA je zdrojom tvorby RNA a RNA je zdrojom tvorby proteínov. Genetický kód bol vnímaný ako relatívne jednoducho čitateľný súhrn znakov, kde rôzne genetické sekvencie kódujú rôzne aminokyseliny.
Deštrukcia konkrétnej mRNA prebieha za pomoci špecializovaného komplexu. Zdroj: iStock/selvanegra
Prelomový objav odhalil, že okrem primárneho genetického kódu, ktorý je základom života, existuje v našej DNA aj druhý skrytý kód. Táto sekundárna vrstva nemení to, ktorý proteín sa vytvorí, ale určuje osud samotného génu. Rozhoduje, či daný gén bude alebo nebude umlčaný.
Tento sekundárny kód je postavený na koncepte optimálnych a neoptimálnych kodónov. Kodóny sú základné jednotky genetického kódu tvorené sekvenciou troch po sebe nasledujúcich nukleotidov. Určujú zaradenie konkrétnej aminokyseliny do polypeptidového reťazca (ktorý neskôr vytvorí konkrétny proteín) alebo signalizujú začiatok/koniec syntézy proteínu. Zo 64 možných kombinácií (kodónov) ich 61 kóduje aminokyseliny a 3 fungujú ako stop signály. Jedna aminokyselina môže byť kódovaná rôznou kombináciou kodónov. Kodóny, ktoré kódujú tú istú aminokyselinu, sa nazývajú synonymné.
Zatiaľ čo viacero kodónov môže produkovať tú istú aminokyselinu, ľudské bunky si vyvinuli preferenciu pre špecifické verzie. Optimálne kodóny – často tie, ktoré sa končia dusíkatými bázami, guanínom alebo cytozínom – umožňujú bunkovému mechanizmu syntézy bielkovín prechádzať inštrukciami rýchlo a stabilne. Na druhej strane, neoptimálne kodóny, zvyčajne končiace adenínom alebo uracilom, fungujú ako molekulárne spomaľovače. Keď určitý gén obsahuje veľký počet neoptimálnych kodónov, bunka interpretuje inštrukciu danú týmto génom za nízku prioritu alebo za chybnú. To spustí biologický mechanizmus na zničenie mediátorovej RNA (mRNA) skôr, než môže produkovať významné množstvo bielkovín.
Mechanizmus týchto vnútorných procesov bol až doteraz záhadou. Vedcom sa však podarilo identifikovať proteín DHX29, ktorý funguje ako regulačný proteín v procese tvorby proteínov. Pomocou pokročilých metód molekulárnej biológie a kryoelektrónovej mikroskopie vedci pozorovali, ako DHX29 fyzicky interaguje s ribozómom – bunkovým centrom na tvorbu proteínov. Na rozdiel od typických pomocných proteínov DHX29 špecificky monitoruje tzv. A miesto (aminoacylové miesto) ribozómu.
Aminoacylové miesto funguje ako vstupná brána, kde ribozóm fyzicky prijíma a kontroluje prichádzajúce stavebné bloky transferovej ribonukleovej kyseliny (tRNA), aby sa zabezpečilo, že zodpovedajú genetickým inštrukciám pred tým, ako sa pridajú do rastúceho proteínového reťazca. Keď sa ribozóm zastaví alebo spomalí v dôsledku prítomnosti neoptimálnych kodónov, DHX29 sa aktivuje a spustí degradáciu danej mRNA. Tým sa gén umlčí a bunka ďalej neplytvá energiou na neefektívne procesy.
Deštrukcia konkrétnej mRNA prebieha za pomoci špecializovaného komplexu známeho ako GIGYF2-4EHP, ktorý je aktivovaný práve proteínom DHX29. Tento komplex označí neoptimálnu mRNA na degradáciu. Tento proces zabezpečuje, že transkripty (molekuly RNA prepísané z DNA, ktoré slúžia ako predloha na tvorbu proteínov) s neoptimálnymi kodónmi sú z bunkového systému odstránené.
Dva gény, ktoré vyzerajú, ako keby mali robiť presne to isté, sa v skutočnosti správajú veľmi odlišne
Pretože genetický kód je redundantný a jedna aminokyselina môže byť kódovaná rôznou kombináciou kodónov, môžeme napísať dve rôzne genetické sekvencie, ktoré obe vedú k tvorbe presne toho istého proteínu. A tak sa môže zdať, že tieto gény sú funkčne identické. Aj keď oba gény tvoria rovnaký proteín, jeden gén môže produkovať 1000 kópií daného proteínu, zatiaľ čo druhý produkuje iba 5. Tento objav vysvetľuje, že bunka sa nestará len o to, čo sa vytvára, ale aj o to, aké ľahké je to vytvoriť.
Pri optimálnych kodónoch (bohatých na GC) sa ribozóm pohybuje rýchlo, DHX29 sa zablokuje a mRNA zostáva stabilná. Takýto gén si zachová vysokú aktivitu. Pri neoptimálnych kodónoch (bohatých na AU) dochádza k spomaľovaniu ribozómu, DHX29 sa aktivuje a dochádza k degradácii mRNA, čím sa konkrétny gén umlčí.
Bunka teda vníma genetický kód obsahujúci neoptimálne kodóny ako nedostatočne dobrý súbor inštrukcií, ktorý spomaľuje optimálnu tvorbu proteínov. Chce investovať energiu iba do rýchlych a efektívnych inštrukcií a zároveň systematicky odstraňovať tie pomalé a neefektívne, hoci by obe nakoniec vytvorili presne ten istý proteín.
Aplikácie na ľudské zdravie
Schopnosť buniek umlčať gény prostredníctvom proteínu DHX29 je kľúčová pre udržanie optimálnej bunkovej kondície. Keď tento mechanizmus umlčania nekvalitných génov zlyhá, bunka produkuje neefektívnu, pomaly sa pohybujúcu mRNA, ktorá sa spája s rôznymi chorobami vrátane rakoviny a neurodegeneratívnych porúch. Pochopením týchto princípov by mohla budúcnosť priniesť návrhy génovej terapie. Mohli by sme byť schopní prepísať genetické inštrukcie pomocou optimálnych rýchlych kodónov.
Identifikácia dráhy DHX29-GIGYF2 predstavuje zlomový bod v molekulárnej biológii. Posúva nás smerom k dynamickému chápaniu regulácie génov. Teraz vieme, že naša DNA nielenže hovorí bunke, čo má produkovať, ale používa aj sofistikovaný systém nastavenia optimálnych procesov.
Zdroje: Science, Science Daily
(RR)
